تأثیر داروی AdipoRon بر اختلالات حرکتی، عملکرد میتوکندریایی و سیستم دوپامینرژیک در موش‌های صحرایی نر بالغ مدل بیماری پارکینسون

Abstract

عدم تعادل انرژی و نارسایی عملکرد میتوکندری می¬تواند از عوامل مهم تخریب و کاهش تدریجی نورون‌های دوپامینرژیک در بیماری پارکینسون (PD) باشند. پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات (AMPK) که حسگر اصلی انرژی درون سلولی است، سبب برقراری تعادل انرژی می¬شود. عدم فعالیت AMPK سبب تشدید آسیب به نورون‌های دوپامینرژیک ناحیه جسم سیاه به دنبال تزریق 6-هیدروکسی دوپامین (6-OHDA) می¬شود. این مطالعه با هدف بررسی تأثیرات درمانی بالقوه AdipoRon که یک فعال کننده AMPK است، بر عملکرد حرکتی و هومئوستاز میتوکندری در مدل PD القا شده با 6-OHDA انجام شد. مواد و روشها: در این آزمایش 72 سر موش صحرایی نر نژاد ویستار با وزن 20±250 در این آزمایش به طور مساوی به 6 گروه شامل Sham (تجویز DMSO داخل بینی-21 روز)، PD (القاء PD، تجویز DMSO داخل بینی)، 1/0PD+AD (القاء PD، تجویز AdipoRon داخل بینی g/ratμ 1/0)، 1PD+AD (القاء PD، تجویز AdipoRon داخل بینی g/ratμ 1)، 10PD+AD (القاء PD، تجویز AdipoRon داخل بینی g/rat10μ) و PD+L (القاء PD، تجویز لودوپا/کربیدوپا خوراکی mg/kg10) تقسیم شدند. جهت القاء PD در دو نقطه به صورت یک طرفه، سم 6-OHDA (10 میکروگرم) به ناحیه نوار پیش مغز میانی (MFB) سمت چپ تزریق شد و پس از 7 روز به مدت 21 روز تحت درمان قرار گرفتند. پس از آخرین روز درمان، تغییرات رفتار حرکتی از طریق تست Murprogo’s، تست میله، تست Beam Walking و تست چرخش القاء شده توسط آپومورفین ارزیابی شد. پس از آسان کشی، در نیمی از حیوانات جسم سیاه سمت چپ برای ارزیابی ATP، پتانسیل غشای میتوکندری (MMP) و بیان پروتئین AMPK، p-AMPK و نشانگرهای دینامیک میتوکندری (Mfn-2 و Drp-1) جدا شد. در نیمی دیگر از حیوانات، تعداد سلول‌های تیروزین هیدروکسیلاز مثبت (+TH) در جسم سیاه سمت چپ به روش ایمونوهیستوشیمی اندازه‌گیری شد. یافته¬ها: تجویز AdipoRon داخل بینی به طور موثری سفتی عضلات، آکینزی، برادی‌کینزی و چرخش القاء شده توسط آپومورفین ناشی از 6-OHDA را بهبود بخشید (05/0p<). علاوه بر این، AdipoRon به طور معنی‌داری مسیر AMPK را فعال کرد، اختلال عملکرد میتوکندری را کاهش داد، سطوح پروتئین Drp-1 را کاهش و Mfn-2 را افزایش داد (05/0p<). همچنین، AdipoRon به طور معنی‌داری تعداد سلول‌های +TH را در جسم سیاه حیوانات مدل PD افزایش داد (05/0p<).