پیش بینی متابولیسم گذر اول داروها در پی مصرف خوراکی براساس پارامترهای ساختمانی و خواص فیزیکوشیمیایی
چکیده
مقدمه: متابولیسم گذر اول خوراکی عامل مهمی در مشخصات فارماکوکینتیکی یک ترکیب میباشد که پیش بینی این خصوصیت بر اساس پارامترهای ساختاری شیمیایی می‌تواند در فرآیند طراحی دارو مفید باشد. همچنین در مطالعات فارماکوکینتیکی، ارزیابی اولیه از میزان احتمالی متابولیسم گذر اول برای کاهش هزینه و زمان صرف شده در مطالعات پیش بالینی ضروری به نظر میرسد. هدف: هدف این مطالعه ، برآورد مقادیر متابولیسم گذر اول یک ترکیب شیمیایی با ساختار شیمیایی مشخص در پی مصرف خوراکی، با استفاده از مدل بندی های کامپیوتری پیش بینی کننده میباشد. روش کار: مجموعه داده هایی از ترکیبات با متابولیسم گذر اول گزارش شده به صورت متابولیسم گذر اول خوراکی کم یا زیاد جمع آوری شد. سپس داده های درصد جذب روده و فراهمی زیستی خوراکی ترکیبات از رفرنس های متعدد استخراج شد تا یک سیستم طبقه بندی نوین برای تقسیم داروها بر اساس متابولیسم گذر اول ارائه شود. در ادامه توصیفگر های شیمیایی-ساختاری مختلف برای هر ترکیب محاسبه شد. روابط بین پارامتر های ساختاری و فیزیکوشیمیایی هر ترکیب با کلاس متعلق به آن با استفاده از رگرسیون لجستیک به دست آمد که از این روابط حاصل شده ، مدل بندی های پیش بینی کننده طراحی شدند. یافته ها: ترکیبات با LogD7.4> 1 یا ضریب Rugosity> 1.5 ، با احتمال بیشتری متابولیسم گذر اول بالایی دارند. چهار مدل مختلف معرفی شدند که می توانند کلاس نوین متابولیسم گذر اول خوراکی را با خطای قابل قبولی پیش بینی کنند. دقت کلی مدل‌ها در محدوده 72تا 78 درصد میباشد. نتیجه گیری: یک طبقه بندی جدید از داروها بر اساس میزان متابولیسم گذر اول خوراکی معرفی شده و مدل بندی های کامپیوتری برای قرار دادن ترکیبات شیمیایی کاندید در یکی از کلاس های پیشنهادی، طراحی شده است.