طراحي، سنتز و ارزيابي فعاليت بيولوژيك مشتقات ایندانونی حاوی گروههای عاملی کارباماتی بعنوان مهارکننده های جدید آنزیم استیل کولین استراز با چشم انداز تهیه ترکیبات موثر در بیماری آلزایمر
چکیده
مقدمه: بیماری آلزایمر متداولترین نوع بیماری نورودژنراتیو و مهمترین علت ایجاد دمانس در افراد سالخورده
محسوب میشود.
هدف: طراحی و سنتز و ارزیابی بیولوژیک ترکیباتی که به طور موثر بتوانند اثرات آنتی آلزایمری داشته باشند.
روش کار: در این تحقیق با رویکرد فارماکوهیبریدی 1 ترکیباتی با الگو گرفتن از قسمت ایندانونی دنپزیل و
کارباماتی ریواستگمین به عنوان مهارکننده آنزیم استیل کولین استراز طراحی، سنتز و مورد ارزیابیهای
بیولوژیک قرار گرفتند. سپس میزان مهار آنزیم استیل و بوتیریل کولیناستراز به توسط ترکیبات فوق با روش
المن ارزیابی گردید و تست های تکمیلی شامل مهار خود تجمعی بتاآمیلوئید و نوروپروتکتیو انجام شد. بر
اساس نتایج حاصل از مطالعات سنتیک آنزیمی، روش داکینگ مولکولی جهت پیش بینی برهمکنش ترکیبات
فعال سنتز شده مورد بررسی قرار گرفت. تست پایداری و برگشت پذیری نیز مورد ارزیابی قرار گرفت.
یافته ها: ترکیبات سنتز شده با روشهای طیف سنجی IR ، C NMR13 ، NMR H1 ، MASS و آنالیز عنصری
CHN شناسایی و همگی مورد تائید قرار گرفتند. همچنین نتایج تست های بیولوژیک نشان دادند که تقریباً
3 ترکیبات سری 4 و 5( برای - همه مشتقات ایزومری پارا )شکل 2 AChE انتخابی بوده ولی در مورد ترکیبات
3 ترکیبات سری 6 و 7( که رویهم رفته قویتر از ترکیبات قبلی نیز بودند، کمابیش - ایزومری متا )شکل 2
اثرات مهار آنزیم بوتیریل کولین استراز نیز دیده شد. از بین تمامی ترکیبات، ترکیب 7h بیشترین اثر مهاری
آنزیم AChE و BChE با مقادیر 50IC به ترتیب 0 میکرومولار را نشان دادند. این ترکیب با این که / 1/2 و 3
نسبت به دنپزیل، آنزیم AChE را ضعیفتر مهار میکند ولی BChE را به مراتب از دنپزیل قویتر مهار
مینماید. با توجه به این که در مراحل پیشرفته بیماری آلزایمر فعالیت آنزیم بوتیریل کولین استراز افزایش
مییابد، لذا مهار این آنزیم نیز از اهمیت به سزایی برخوردار است. ترکیب 7h با 66 % مهار تجمع آمیلوئید بتا
توانست بهتر از دنپزیل ) 45 %( کارایی داشته باشد. همچنین اثرات نوروپروتکتیو بسیار خوبی نیز در مقابل
اثرات سمی پراکسید هیدروژن از خود نشان داد.
1 Hybrid Pharmacophore Approach
نتیجه گیری: نتایج به دست آمده نشان داد که ساختارهای ایندانون- کارباماتی میتوانند یک داربست مفید
چند منظوره برای توسعه عوامل آنتی آلزایمر جدید باشد.