مطالعه مکانیسم ساختاری برهمکنش پپتید دارویی ضد سرطان KRpep2d با KRAS طبیعی و جهش یافته با استفاده از شبیه سازی دینامیک مولکولی
Abstract
مقدمه: امروزه سرطان یکی از عمده نگرانی هایی است که جامعه بشری را تهدید میکند. بنابرین یافتن درمان
های انتخابی و موثر ضروری بنظر میرسد. RAS یک سوئیچ ملکولی است که تنظیم رشد و تمایز سلولی را
بر عهده دارد. موتاسیون های RAS میتوانند منجر به رشد غیر قابل کنترل سلول بیان کننده آن و ایجاد
سرطان شود.
KRpep2d یک پپتید ضد سرطان جدید علیه ایزوفرم جهش یافته ی KRAS(G12D) است که نتایج
تجربی به خوبی اثر آن را نشان داده اند.
هدف: در این مطالعه هدف بررسی برهمکنش و مکانیسم ساختاری پپتید دارویی ضد سرطان KRpep-2d
با KRAS طبیعی و جهش یافته با استفاده از شبیه سازی دینامیک مولکولی است.
روش کار: شبیهسازی دینامیک مولکولی KRAS طبیعی و جهش یافته و در کمپلکس با پپتید KRpep2d
از طریق نرم افزار GROMACS انجام شد. مقایسه ی ساختارها با بررسی تغییرات فواصل بین
آمینواسیدهای مختلف انجام شد. انرژی اتصال KRAS و KRpep2d در سیستم های مختلف از طریق متد
Umbrella sampling انجام شد. بررسی برهمکنش ها در بخش های مختلف توسط نرم افزار LigPlot Plus انجام شد. ساختارهای ثانویه و طول β2-strand توسط DSSP Plugin در GROMACS انجام
شد. تصاویر گرفته شده در طول شبیهسازی توسط نرم افزار CHIMERA نمایش داده شدهاند.
نتایج: در حضور پپتید KRpep2d میزان برهمکنش های KRAS(G12D) با نوکلئوتید کاهش میابد و
همچنین نوکلئوتید از جایگاه شناخته شده خود خارج میشود. همچنین KRpep2d طول β2-strand
در KRAS(G12D) را کم میکند.
نتیجه گیری: نشان داده شد که برهمکنشهای KRpep2d با KRAS منجر به خارج کردن نوکلوتید از
جایگاه اصلی خود در KRAS(G12D)-GCP و کاهش برهمکنشها و تمایل نوکلوتید به KRAS میشود.
همچنین این پپتید با تغییر شکل فضایی KRAS باعث کاهش طول شیت 2β میشود. بنابراین امکان انتقال
پیام فعالیت از KRAS(G12D) به افکتورهای پایین دستی کم میشود.