مطالعات همبستگی کمی ساختمان – فعالیت به منظور پیش بینی فعالیت مهارکنندگی گیرنده H3 هیستامین مشتقات غیرایمیدازولی و ایمیدازولی

Abstract

هیستامین به عنوان یک نوروترانسمیتر آمینی بسیاری از پروسههای فیزیولوژیکی را در سیستم عصبی مرکزی (CNS) و سیستم عصبی محیطی (PNS) انسان و حیوانات تنظیم میکند. اثرات فیزیولوژیکی هیستامین در بدن از طریق چهار گیرندهی جفت شده به پروتئین G (H1-H4) انجام میگیرد. گیرندههای H3 در سال 1983 شناسایی شدند که به عنوان اتورسپتور در سیستم عصبی مرکزی عمل میکند. این گیرنده‌ها به دلیل نقش مهم در تنظیم رفتارهای شناختی، روانی، درمانی و سایر پروسههای فیزیولوژیکی مورد توجه واقع گردیدهاند. بنابراین آنتاگونیستهای گیرندهی H3 میتوانند نقش مهمی در درمان بیماریها و اختلالات عصبی نظیر صرع، چاقی، ADHD، اسکیزوفرنی، آلزایمر و پارکینسون داشته باشند.هدفهدف از این مطالعه ارائهی یک مدل برای پیش بینی فعالیت آنتاگونیستی ترکیبات بر پایهی ایمیدازولی و غیرایمیدازولی از طریق مطالعات ساختمان – فعالیت بصورت کمی (QSAR) میباشد.روش کارترکیبی از الگوریتم ژنتیک (GA) به همراه رگرسیون خطی چندگانه (MLR) برای انتخاب مفسرهای ساختمانی که مرتبط با تمایل اتصال ترکیبات ایمیدازولی و غیرایمیدازولی به عنوان آنتاگونیستهای گیرندهی H3 بودند، استفاده شد. پارامترهای مولکولی از بین هزاران مفسر که توسط نرم افزارهای DRAGON، Hyperchem و ACD Labs محاسبه گردیده بودند، انتخاب شدند. معادلات QSAR ارائه شده با استفاده از روشهای مختلف اعتبارسنجی گردیدند.یافتههاپارامترهای ساختمانی مهم برای پیشبینی فعالیت آنتاگونیستی گیرندههای H3 مشخص گردید. نتایج حاصله از این مطالعه میتواند در طراحی آنتاگونیستهای قوی گیرندهی H3 زمانی که آنتاگونیزه کردن گیرندههای H3 مورد نیاز باشد، مورد استفاده قرار بگیرد.بحث و نتیجه گیریدو مدل QSAR با استفاده از روش GA-MLR با R2=0.78 , 0.65 به ترتیب برای ترکیبات غیرایمیدازولی و ایمیدازولی ارائه شد. قدرت پیشبینی مدلهای حاصله با استفاده از روش-های اعتبارسنجی متقاطع داخلی و خارجی نشان داد که برای ترکیبات غیرایمیدازولی q2trainLOO=0.58 و R2test=0.68 و برای ترکیبات ایمیدازولی q2trainLOO=0.57 و R2test=0.65 میباشد. , Histamine is an aminergic neurotransmitter modulates many physiological processes in the central nervous system (CNS) and peripheral nervous system (PNS) of human and animals. Histamine exerts its physiological effects via four distinct G-protein coupled receptors (H1-H4). Histamine H3 receptors were identified at 1983 as an autoreceptor in central nervous system. The H3 receptors have recently gained attention for their potential role in modulating cognitive, psychiatric, appetitive, and other physiological processes. The central effects the H3 receptor antagonists suggest a potential therapeutic role for treatment of several diseases and neurological disorders such as epilepsy, obesity, arousal, attention-deficit hyperactivity disorders (ADHD), schizophrenia, Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. AimsThe purpose of this study was to generate a model for predicting H3 antagonistic activity of imidazole – and non – imidazole – based compounds via quantitative structure – activity relationship (QSAR) studies.Materials and MethodsA combination of genetic algorithm (GA) and multiple linear regression (MLR) was used to select the structural descriptors relevant to the receptor binding affinity of imidazole and non-imidazole H3 antagonists. The descriptors was selected out of a pool of >1000 descriptors calculated by DRAGON, Hyperchem and ACD labs suite of programs. The generated QSAR models were validated using different strategies.ResultsTwo QSAR models were developed using GA-MLR method with R2 0.78 and 0.65 for non-imidazole and imidazole compounds, respectively. The predictive power of the models assessed using internal and external cross validation methods which showed the q2LOO=0.58 and R2test=0.68 for non-imidazole and q2LOO=0.57 and R2test=0.65 for imidazole – based H3 antagonists, respectively. Moreover, the most important parameters for predicting H3 antagonistic activity were identified.ConclusionThe results of this work can be used in designing of potent and more effective H3-antagonists where antagonizing of H3 receptors is required.