مطالعات همبستگی کمی ساختمان- فعاليت به منظور پیش بینی فعالیت مهارکنندگی آنتاگونیست های H4

Abstract

مقدمه: فرایند توسعه دارو همواره یکی از پیچیده‌ترین و پرهزینه‌ترین مراحل در داروسازی به شمار می‌آید. بهره‌گیری از تکنیک‌های محاسباتی در این مسیر می‌تواند شناسایی ترکیبات مؤثر را تسریع و هزینه‌ها را کاهش دهد. یکی از روش‌های رایج در این حوزه، مدل‌بندی QSAR است که ارتباط میان ویژگی‌های ساختاری ترکیبات و فعالیت بیولوژیکی آن‌ها را بررسی می‌کند. از میان گیرنده‌های هیستامینی، گیرنده H4، به‌واسطه‌ی نقش مؤثر در التهاب، بیماری‌های خودایمنی و آلرژی در سال‌های اخیر کانون توجه قرار گرفته است. اثرات درمانی آنتاگونیست‌های این گیرنده در بیماری‌های آلرژی و التهابی گزارش گردیده است. هدف:در این مطالعه، هدف ارائه یک مدل 3D-QSAR برای پیش‌بینی فعالیت بیولوژیکی آنتاگونیست‌های گیرنده H4 و شناسایی نواحی کلیدی ترکیبات موردمطالعه در برهم‌کنش با گیرنده H4 بود. روش کار:در این مطالعه، باهدف شناسایی ویژگی‌های ساختاری مؤثر بر فعالیت آنتاگونیستی ترکیبات، یک مدل 3D-QSAR مبتنی بر روش مستقل از هم‌ردیفی ارائه شد. برای این منظور، ۷۷ ترکیب آنتاگونیست H4 از منابع علمی معتبر گردآوری و پس از بهینه‌سازی انرژی ساختارهای مولکولی آن‌ها با نرم‌افزار HyperChem، مدل‌بندی در نرم‌افزار Pentacle انجام گردید. سپس مدل حاصله به لحاظ آماری مورد آنالیز قرار گرفت.یافته‌ها:تحلیل آماری داده‌ها با روش PLS نشان داد که مدل نهایی دارای ضریب همبستگی R² برابر 0.84 و ضرایب همبستگی اعتبارسنجی داخلی و خارجی به ترتیب 0.55 و 0.6 می باشد. همچنین، آزمون‌های معتبرسازی Y-scrambling نشان‌دهنده عدم وجود ارتباطات تصادفی در مدل و تأیید قابلیت پیش‌بینی آن بود. نتیجه‌گیری:بخش‌های ساختاری مهم در جهت فعالیت آنتاگونیستی ترکیبات بر مبنای تری آزین/پیریمیدین شناسایی شد که حاکی از اهمیت بر همکنش‌های هیدروفوبیک و پیوندهای هیدروژنی در نواحی خاص از جایگاه فعال گیرنده H4 می‌باشد. نتایج این مطالعه می‌تواند در جهت طراحی آنتاگونیست‌های H4 قوی‌تر مورداستفاده قرار گیرد.