طراحی ترکیبات جدید آنتی آلزایمر براساس contilisant با استفاده از روش Scaffold Hopping

Abstract

مقدمه: بیماری آلزایمر یک بیماری شایع مغزی می باشد که در افراد مسن شایع می باشد(1). با توجه به اینکه اهداف های درمانی مختلفی در پاتوژنز این بیماری نقش دارند نظیر آنزیم های کولین استراز، آنزیم مونوآمین اکسیداز و گیرنده ی H3، طراحی ترکیباتی که توانایی برهمکنش با این اهداف درمانی را دارا می باشند در جلوگیری از پیشرفت بیماری می توانند موثر باشند(2،17،18).ترکیب contilisant توانایی مهار آنزیم های کولین استراز و مونوآمین اکسیداز و آنتاگونیزه کردن گیرنده H3 را دارد بعنوان یکی از ترکیبات پیشرو در آلزایمر میتواند مطرح باشد. با برسی بیشتر ساختار این مولکول می توان ترکیبات مشابهی را با استفاده از اصلاحات ساختاری پیشنهاد داد(31).هدف: هدف از این مطالعه طراحی ترکیبات جدید ضد آلزایمر با ایجاد اصلاحات ساختاری بر روی ترکیب contilisant با استفاده از روش scaffold hopping میباشد.روش کار: در این مطالعه از رویکردهای مبتنی بر ساختار برای طراحی لیگاندهای چندگانه اهداف دارویی استفاده شد. بدین منظور اصلاحات ساختاری بر روی ترکیب contilisant با استفاده از روش scaffold hopping توسط نرم افزار Spark انجام شد. سپس مولکولهای طراحی شده به لحاظ خصوصیات فیزیکوشیمیایی و فارماکوکینتیکی و معیارهای مختلف druglikeness انتخاب گردیدند. سپس با استفاده از برنامه ی GOLD ترکیبات انتخاب شده بر روی گیرنده H3 و آنزیمهای کولین استراز داک گردید. سپس با استفاده از برنامه AMBER شبیه سازی دینامیکی مولکولی به مدت 50 نانو ثانیه انجام گردید. در نهایت با استفاده از روش های محاسباتی MM-PBSA/GBSA انرژی آزاد اتصال برای کمپلکس لیگند- گیرنده محاسبه گردید.نتایج: از بین ترکیبات طراحی شده، شش ترکیب انتخاب گردیدند و از بین آنها ترکیب C4 بعنوان مناسبترین ترکیب معرفی گردید. بحث: از نتایج حاصل از این مطالعه میتوان در سنتز لیگاندهای چندگانه اهداف دارویی به عنوان ترکیبات ضد آلزایمر و ارزیابی های بیولوژیکی با استفاده از روشهای in vitro و in vivo استفاده کرد.