بهینه سازی تمایل اتصال و پایداری پپتیدهای ضد KRAS جهش یافته به روش شبیه سازی دینامیک مولکولی

Abstract

مقدمه: پروتئین‌های RAS نقش مرکزی در مسیرهای تکثیر دارند و جهش در آنها می‌تواند منجر به فعال‌سازی پایدار RAS و رشد سلول‌های سرطانی شود. محدودیت هایی در مورد مهار پروتئین های RAS جهش یافته توسط مولکول های کوچک وجود دارد. بنابراین، پپتیدها اهداف درمانی امیدوارکننده ای برای سرکوب RAS جهش یافته هستند. با این حال، بهینه سازی پایداری و میل ترکیبی پپتیدها ضروری است.هدف: هدف ما بهینه سازی پپتیدها با قابلیت مهار KRAS با تغییر اسید آمینه ها به اسید آمینه های D، برای دستیابی به کاندیدهای درمانی قوی تر و پایدارتر بود.روش کار: در این مطالعه، یک توالی پپتیدی بهینه مشتق شده از موتیف Sos-αH در برهمکنش SOS-KRAS، برای افزایش پایداری جهش اسید آمینه D مورد استفاده قرار گرفت. از نرم افزار Chimera برای جهش هر اسید آمینه L به فرم اسید آمینه D آن استفاده شد. شبیه‌سازی MD کمپلکس های -D پپتیدی KRAS با استفاده از نرم‌افزار GROMACS با گنجاندن و توپولوژی اسیدهای آمینه D انجام شد. پس از شبیه سازی سیستم، تحلیل های تکمیلی انجام شد. ما تمایل پپتیدها به KRAS را با استفاده از روش نمونه‌گیری چتری اندازه‌گیری کردیم. علاوه بر این، اتصال هیدروژن و طول زنجیره β2 انواع KRAS محاسبه شد. یافته‌ها: انتخاب بهترین پپتیدهای کاندید برای مهار KRAS با اندازگیری کاهش مکانیکی اندازهβ2 شیت های پروتئین‌های KRAS نوع نرمال/جهش یافته است . پپتید D-sos نوع D2E انرژی های اتصال بالاتری نسبت به G12C-GCP و G12D-GCP نشان داد و همچنین آستانه اتصال قابل قبولی با کمترین انرژی میل ترکیبی با نوع نرمال KRAS نشان داد. علاوه بر این، آنها منجر به کاهش اندازه زنجیره β2 شدند که نشان دهنده توانایی این پپتیدها در کاهش فعالیت KRAS است.نتیجه‌گیری: پپتید نوع D2E می تواند یک پپتید مهارکننده اختصاصی جهش‌یافته KRAS است.