بررسی اثر ریزمولکولهای DAPTوXAV939 در مهار مسیرهای پیامرسانی NOTCH و WNT درملانوما
Abstract
ملانوم وخیم ترین نوع سرطان پوست است که می تواند در هر قسمتی از پوست بدن یا در نزدیکی یک خال پوستی ایجاد شود..
ملانوم می تواند به سرعت در بدن پخش شود .هدف از طرح زیر درمان ملانوما از طریق تحریک سلولهای بنیادی میباشد. ممطالعات اخیر نشان میدهند، سلول های بنیادی سرطان مسئول ایجاد متاستاز، مقاومت دارویی و بازگشت مجدد تومور هستند. این خصوصیات سلول های بنیادی به اختلال در مسیرهای پیام رسانی سلولی مانند notch و Wnt نسبت داده می شود و هدفگیری این مسیرها می تواند دستاورهای درمانی تازه ای را برای سرطان به همراه داشته باشد؛ اما تاکنون نقش مسیرهای Notch و Wnt در سلول های بنیادی ملانوما به خوبی روشن نشده است. مهم ترین مسیرهایی که در درمان این سلول ها مورد ارزیابی قرار می گیرد مسیرهای Hedgehog، Wnt، Notchو Hippo میباشد .
از تنظیم خارج شدن مسیر Notch در بسیاری از انواع بدخیمیها و تومورهای جامد شامل سینه، تخمدان، گردن، ریه، پانکراس و مدولابلاستوما نیز گزارش شده است. بنابراین مهار مسير Notch ممكن است درمان مؤثری برای سرطان را ارائه دهد..مسير پیام رسانی Wntاز نظر تکاملی حفظ شده است و نقش مهمی در رشد جنینی ,ثبات و بازسازی بافت بالغ دارد . دو قسمت وابسته به بتاکاتنین و غیر وابسته به بتا کاتنین در مسیر سیگنالی Wnt ،در رشد و تکثیر و مهاجرت سلول های بنیادی نقش دارند .با توجه به نتایج خوبی که در مطالعه مهار این مسیر های سیگنالی بر روی کنسر های مختلف بدست آمده است در این مطالعه به بررسی آثار مهاری این مسیر های سیگنالی در ملانوم پرداخته شده است و نتایج قابل توجهی اخذ شده که در ادامه به آن اشاره شده است.
موادوروشها: در بخش اول مطالعه ما، ملانوسیتها از رده سلولی متاستاتیک A375 کشت داده شده است. سپس قدرت خودنوزایی این سلول ها با روش تشکیل اسفیر و کلنی بررسی شده است.در بخش بعدی مطالعه ژن های مرتبط با مسیرهای (HES1,HES5,Notch) Notch وWnt (β-catenin, cyclinD1, c-Myc) بررسی و سلولها با ریزملکول های DAPTبه عنوان مهار کننده مسیر Notch و XAV939 به عنوان مهارکننده مسیرWnt تیمار شده است . در آخر نیز ملانوسیتها با ترکیب این ریزملکول ها تیمار شدند.
یافته ها: بیان ژن های Wntو Notch در بررسی Real time PCR انجام گرفته روی سلول های ملانومایی کلونیزه شده،بیشتر شده است و ریزمولکول های DAPT و XAV939 در غلظت های مشخص رشد سلول های تومور را مهار کرد.