بررسی و بهینه سازی in silico پپتیدهای ضد سرطانی علیه K-Ras موتانت
Abstract
مقدمه: سرطان یکی از مهمترین نگرانیهای بهداشتی در سراسر جهان است و تلاش برای یافتن رویکردهای
درمانی جدید همچنان وجود دارد. پروتئین RAS نقش اساسی در مسیرهای تکثیر دارند و جهش آن می تواند
منجربه فعال شدن مداوم RAS و سلولهای سرطانی شود. در همین راستا ، چندین پپتید طراحی و بررسی شده
است. با این حال ، هیچ پپتید تایید شده بالینی برای مهار K-Ras وجود ندارد .
هدف: در این مطالعه ، از دو پپتید الگوی اتصال K-Ras ، KRpep2d و نقش Sos αH ، برای جهش استفاده شد
و پپتیدهای انتخاب شده بیشتر با استفاده از شبیه سازی مولکولی مورد مطالعه قرار گرفتند تا یک پپتید مهار
کننده K-Ras ارائه دهند .
روش کار: از برنامه FoldX برای جهش و غربالگری پپتیدهای KRpep2d و Sos αH استفاده شد. پپتیدهای
انتخاب شده M ، 97 ps ، 737 ps799 و psdm نامگذاری شدند. شبیه سازی دینامیک مولکولی از انواع KRAS
در فرم آزادو درکمپلکس با تمام پپتیدها از طریق نرم افزار "GROMACS" انجام شد. آنالیزهای تکمیلی ومقایسه
ساختارها با بررسی تغییرات فواصل بین آمینواسیدهای مختلف انجام شد. علاوه بر این ،افینیتی پپتیدهاونوکلئوتید
به K-Ras با روش " Umbrella sampling " اندازه گیری شد. همچنین ، اندرکنش رزیجوها و طول شیت β2 از
انواع K-Ras به ترتیب با نرم افزار "LigPlot plus" و plugin DSSP نرم افزار "GROMACS" محاسبه شد.
تصاویر گرفته شده سیستم توسط نرم افزار "CHIMERA UCSF" نمایش داده می شوند .
نتایج: با تفسیر داده ها ، دو رویکرد برای انتخاب بهترین کاندیدهای پپتیدی برای مهار K-Ras پیشنهاد می شود
، از جمله 1( بر اساس بیشترین میل پپتید برای فرم K-Ras-GDP و کاهش فاصله بین سوییچ I/SwitchII )2
بیشترین تمایل پپتید برای فرم KRAS-GCP و کاهش اندازه شیت β2 آنها. براساس هر دو رویکرد ، ps737 و
ps799 انرژی اتصال بالاتری به K-Ras-G12C-GDP و K-Ras-G12C-GCP نشان دادند. این دو پپتید همچنین
باعث تغییر چشمگیری در فاصله بین سوئیچ I/SwitchII و کاهش اندازه شیت بتا 2 شدند که نشانگر توانایی
این پپتیدها در کاهش فعالیت K-Ras است .
نتیجه گیری: پیشنهاد می شود پپتیدهای مهارکننده K-Ras-G12C را برای ps737 و ps799 ارائه دهیم .