شناسایی ترکیبات جدید علیه گیرنده هیستامین H3 با استفاده از روش Scaffold Hopping
چکیده
گیرنده هیستامینی H3 از خانواده گیرنده های متصل شونده به پروتئین G می باشد که با مکانیسم فیدبک منفی آزاد سازی هیستامین و همچنین سایر نوروترنسمیتر ها مثل آدرنالین، استیل کولین، دوپامین و ... را تنظیم می کند. با کشف گیرنده H3 در سال 1983، این گیرنده به عنوان هدف درمانی بیماری های نورودژنراتیو توجه زیادی را به خود جلب کرده است که در حال حاضر نیز کاندیداهای دارویی متعددی وجود دارد که به مرحله آزمایش های بالینی رسیده است.
هدف:
هدف از این مطالعه انجام بهینه سازی و اصلاحات ساختاری بر روی ترکیبات معرفی شده علیه گیرنده های H3 با استفاده از روش Scaffold Hopping است.
روش کار:
در ابتدا با استفاده از نرم افزار Cresset ، با استفاده از بیوایزوسترهای مختلف در ساختمان ترکیبات تغییرات ساختاری ایجاد گردید و بهترین آن ها به لحاظ خصوصیات ADMET و معیارهای مختلف druglikeness انتخاب گردید. سپس با استفاده از برنامه ی GOLD ترکیبات انتخاب شده بر روی گیرنده H3 داک گردید. سپس با استفاده از برنامه AMBER شبیه سازی دینامیکی مولکولی به مدت 50 نانو ثانیه انجام گردید. در نهایت با استفاده از روش های محاسباتی MM-PBSA/GBSA انرژی آزاد اتصال برای کمپلکس لیگند- گیرنده محاسبه گردید.
نتایج:
آنالیز محاسباتی ترکیبات طراحی شده نشان داد که آنها به لحاظ خصوصیات ADMET و معیارهای مختلف drug-likeness بهینه گردیدند. نتایج داکینگ مولکولی برهمکنشهای مشابه با آمینواسیدهای مهم بایندینگ سایت را نشان داد. شبیه سازی دینامیک مولکولی نیز حاکی از پایداری کمپلکس در طول شبیه سازی میباشد.
نتیجه گیری :
بکارگیری روشهای محاسباتی مورد استفاده در این پروژه، بینش و بستر جدیدی برای شناسایی سیستماتیک عوامل جدید علیه گیرنده H3 فراهم آورد که ترکیبات بهینه شده به لحاظ خصوصیات فیزیکوشیمیایی و انرژی آزاد اتصال جهت سنتز و بررسی فعالیتهای بیولوژیکی پیشنهاد میگردد.