طراحي منطقي، سنتز و ارزیابي فعالیت بیولوژیک مشتقات جدید دي آریل اوره بر پایه Sorafenib

Abstract

مقدمه: با توجه به رشد و تکثیر سریع و غیر نرمال سلول ها، در بیماری سرطان (آنژیوژنز) پاتوژنیک به عنوان یک مرحله کلیدی در رشد و متاستاز تومورها مشاهده می شود. فاکتور رشد اندوتلیال عروقی(VEGF) و گیرنده های آن در رگ زایی مداخله می کنند. در نتیجه طراحی ترکیبات جدید ضد سرطان با الگو از چند مهارکننده تیروزین کیناز، مانند سورافنییب1 و سانیتنیب2، امروزه توجه زیادی را به خود معطوف کرده است. هدف: طراحي منطقي، سنتز و ارزیابي فعالیت مهاري آنزیم تیروزین کیناز مشتقات جدید دي آریل اوره بر پایه سورافنیب روش کار: دراین مطالعه با در نظر گرفتن سورافنیب به عنوان ترکیب پیشرو و به کارگیری اصول طراحی مبتنی بر ساختار، یک کتابخانه شیمیایی از مولکول های جدید طراحی گردید. مشتقات مورد نظر سنتز گریده و مورد تست سمیت سلولی بر روی رده سلولی HT-29 و A549قرار گرفتند. قویترین ترکیب برای آنالیزهای بیولوژیکی متعددی مثل القا چرخه سلولی، القا مرگ سلولی، تولید گونه های اکسیداتیو ومهار فسفریلاسیون VEGFR2 و مسیر پیام رسانی Raf/MEK/ERK انتخاب شد. سپس داکینگ مولکولی بین ترکیبات سنتز شده و پروتئین تیروزین کینازی VEGFR2 برقرار شد. نتایج:. تجمع جمعیت سلولی درفاز G0/G1 ، تغییر در بیان پروتئین های مربوط به مرگ سلولی و تجمع چرخه سلولی، القا مرگ سلولی و افزایش گونه های اکسیداتیو برای قویترین ترکیب مشاهده شد. این ترکیب با مهار فسفریلاسیون پروتئین های مسیر Raf/MEK/ERK و VEGFR2بخشی ازنقش خود را ایفا می کند. نتایج داکینگ نشان دهنده برهمکنش موثر با گیرنده تیروزین کینازی می باشد. بحث: در این مطالعه، مشتقات جدید بر پایه سورافنیب طراحی سنتز و شناسایی گردید قویترین ترکیب نتایج قابل مقایسه ای را با سورافنیب نشان داده اند. این ترکیب می تواند یک کاندید مناسب برای مطالعات بالینی یا طراحی داروهای ضد سرطان معرفی گردد.