مهار رشد و گسترش سلول های سرطانی بواسطه درمان ترکیبی مهار فاکتور القاشونده با هایپوکسی (( HIF-1α و گیرنده EP4
Abstract
فاکتور القا شونده با هایپوکسی(HIF-1α) یکی از مهمترین فاکتورهای موجود در ریز محیط تومور است که نقش اساسی در گسترش و پیشرفت سلولهای سرطانی دارد. فاکتور
HIF-1α و سایر مولکول های موجود در مسیر پایین دست سیگنالینگ آن مانند پروستاگلاندین ها بخصوص PGE2 و گیرنده های آن از اهداف منطقی برای متوقف کردن پیشرفت تومورها و مقاومت دارویی آنها است. اکسید آهن سوپرپارامغناطیس (SPION) یکی از عمده ترین وکتور های غیر ویروسی مورد استفاده در ژن درمانی می باشند.
مواد و روش ها: در مطالعه پیش رو ما از نانوذرات اکسید آهن سوپرپارامغناطیس (SPION) پوشیده شده با تری متیل کیتوزان و هیالورانات برای انتقال هدفمند siRNA اختصاصی ژن HIF-1α از طریق CD44 موجود در سطح سلول های سرطانی و همچنین از آنتاگونیست E7046 بر علیه گیرنده پروستاگلاندینE2 نوع4 (EP4)استفاده کرده ایم.
یافته ها: در این مطالعه ما برای افزایش میزان ظرفیت بارگیری ژن از تری متیل کایتوزان و برای افزایش میزان برداشت سلولی نانوذرات از اتصال بین هیالورونات موجود در سطح نانوذره و CD44 بیان شده در انواع سلولهای سرطانی استفاده کرده ایم.
نانوذرات SPION پوشیده شده با پلیمر های تری متیل کایتوزان و هیالورونات دارای خصوصیات فیزیک و شیمیایی مناسبی از جمله زیست تجذیه پذیری بالا، رها سازی کنترل شده ی siRNA، سمیت کم، و میزان نفوذ سلولی بالا را داشته و باعث شده این نانوذرات مناسبی برای ژن درمانی و دارو درمانی باشند.
نانوذرات بارگیری شده با siRNA همراه با آنتاگونیست E7046 به طور چشم گیری محور HIF-1α/EP4 receptor را مهار کردند که این مهار باعث سرکوب تکثیر، توانایی ایجاد کلنی، مهاجرت و رگزایی در سلول های سرطانی بود.
این درمان ترکیبی همچنین باعث مهارسایر فاکتور های دخیل در پیشرفت سرطان از جمله KI67, MMP9 ,MMP2 VEGF, BCL-2, BIM, TGF, FGF و HIF-1α شد.