تاثیر اسیدی کننده ها بر رهش داروی سیناریزین از میکروپارتیکل های انتریک

Abstract

اسیدیفایرها در پایدارسازی فوق اشباعیت دارو در انحلال از پراکندگی های جامد و مخلوط های فیزیكی با پایه پلیمر اودراژیت L-100 انجام گرفت.روش کار نمونه های پراکندگی جامد و مخلوط فیزیكی با ترکیب دارو، اودراژیت و اسیدیفایر)آدیپیک اسید، سوکسینیک اسید، سیتریک اسید و تارتاریک اسید( تهیه شدند. سیناریزین به عنوان دارویی کم محلول و قلیایی ضعیف انتخاب شد . فوق اشباعیت دارو با تغییر pH ایجاد گردید و پایداری فوق اشباعیت با بررسی رسوب دارو در برابر زمان ارزیابی شد. انحلال برون تنی نیز درشرایط غیرسینک با تغییر pH انجام گرفت. به منظور مقایسه کمی انحلال نمونه ها، از سطح زیرمنحنی نمودار غلظت-زمان در pH=6.8 استفاده شد.نتایج اثر پایدارکنندگی فوق اشباعیت با سیتریک اسید (232 g.min/ml) و به مقدار کمتر با تارتاریک اسید (227 g.min/ml) مشاهده شد. سطح زیر منحنی نمودار انحلال در نمونه های مخلوط فیزیكی )دارو-اسیدیفایر( متناسب با اثر پایدارکنندگی اسیدیفایرها بر فوق اشباعیت دارو بوده و بیشترین اثر مربوط به تارتاریک اسید (514 g.min/ml) می باشد. نمونه هایی که در آنها اسیدیفایرها به شكل فیزیكی با پراکندگی جامد دوتایی مخلوط شدند، تاثیر چشمگیری در افزایش سطح زیر منحنی نمودار انحلال نداشتند. در حالی که انحلال نمونه های پراکندگی جامد سه تایی)دارو-اودراژیت-اسیدیفایر( به دلیل حضور اسیدیفایرها بهبود پیدا کرد. حضور اسیدیفایرها درنمونه های پراکندگی جامد باعث افزایش رهش سیناریزین در pH=1.2 و به دنبال آن ایجاد فوق اشباعیت در pH=6.8 گردید. اثر اسیدیفایرها بر رهش سیناریزین بستگی به محلولیت آنها داشت.نتیجه گیری نوع اسیدیفایر و روش اختلاط آنها می تواند بر انحلال برونتن نمونه ها در شرایط غیرسینک موثر باشد, Introduction Poorly water soluble basic drugs are sensitive to pH changes and following dissolution in the acidic stomach environment tend to precipitate upon gastric emptying, which leads to compromised oral bioavailability. Aim The aim of this study was investigating the use of acidifiers as stabilizing agent for supersaturation levels of drug dissolution from Eudragit L-100(Eu)-based solid dispersion and physical mixtures.Methods The solid dispersions and physical mixtures were prepared with drug, Eu and acidifiers(Citric acid (CA), Tartaric acid (TA), Adipic acid (AA) and succinic acid (SA)). Cinnarizine (CNZ) as a poorly water soluble and weakly basic drug was used as a model drug. Upon induction of supersaturation using pH shift method, precipitation was assessed as a function of time. The non-sink in vitro dissolution analysis was also conducted using pH shift method. The area under the concentration-time curve (AUC) values were calculated for neutral pH, to provide a quantitative means of comparing the dissolution behavior of compositions.Result. Acidifier-mediated stabilizing effect on supersaturation was observed with CA (232 g.min/ml), while TA (227 g.min/ml) also stabilized supersaturation, but to a lesser extent. The in-vitro AUC for physical mixtures (CNZ+Acidifier) was consistent with excipient stabilizing effect on CNZ supersaturation and TA (514 g.min/ml) had greater effect than others. In contrast, the acidifiers in physical mixtures with binary SD (Eu-CNZ) had no significant effect on the in vitro AUC. However, for the ternary SD with the acidifiers, the dissolution was improved, and acidifiers in the SD enhanced the drug release in acidic phase and consequently supersaturation levels in neutral phase; the extent of this enhancements depended on the acidifier’s solubility. Conclusion The results showed that both the acidifier type and mixing method of acidifier may significantly influence the non-sink in vitro dissolution behavior. Keywords Cinnarizine, supersaturation, precipitation inhibition, acidifiers