مدل بندی ترمودینامیکی- فارماکوکینتیکی برای پیش بینی جذب روده ای و پیوند پروتئینی داروها

Abstract

مقدمه در صنعت تولید دارو، به منظور صرفه جویی در زمان و هزینه تولید، تلاش اساسی متمرکز بر ارائه مدل های صحیح و دقیق برای پیش بینی ویژگی های فارماکوکینتیکی داروهاست.هدف ارائه مدلی برای پیش بینی جذب روده ای(Fa) و پیوند پروتئینی داروها توسط محلولیت ایده آل (CLFR) و لیپوفیلیسیته. همچنین ارائه دو طبقه بندی بیوفارماسیوتیکال جدید، یکی بر مبنای CLFR و Dose number(Do) و دیگری بر مبنای logD6.8 و Do.روش کار برای تعداد 171 مادّهُ دارویی، آنالیز حرارتی توسط DCS انجام شد. پس از تعیین نقطه ذوب، آنتالپی، آنتروپی و ظرفیت حرارتی ویژه داروها، CLFR توسط معادلات کلاسیوس-کلاپیرون، وانت هوف و هیلد برند محاسبه شد. داده های فارماکوکینتیکی مورد نیاز داروها از منابع معتبر گردآوری گردید.logP و logD داروها با استفاده از برنامه نرم افزاریMarvin (ChemAxon, version 15.6.8) محاسبه شد. یافته ها آزمون رتبه علامتدار ویلکاکسون توسط برنامه نرم افزاری SPSS بین CLFR های محاسبه شده توسط معادلات مذکور، بیانگر اختلاف معنی دار بین آنهاست (05/0< p). آنالیز رگرسیون های غیر خطی، توسط برنامه نرم افزاری MATLAB انجام گردید. در این مدل بندی ارتباط سیگموئیدال خوبی بین CLFR ها و Fa وجود داشت (8/0~2r و 16~AAE). ارتباط بین نفوذپذیری وتوصیف گرهای لیپوفیلیسیته توسط معادله گوسی توصیف گردید. در ارتباط با پیش بینی Fa، با جایگزینی logD6.8 به جای logP صحّت مدلها افزایش می یابد(71/0 =2r در مقابل51/0=2r و 67/13AAE= در مقابل 14/18=AAE). نتیجه گیری مدل بندی فارماکوکینتیکی-ترمودینامیکی یک رویکرد راحت برای پیش بینی جذب روده ای داروهاست. وجود ارتباط معنی دار بین CLFR و نفوذپذیری، نشانگر قابلیت CLFR برای جایگزینی نفوذپذیری در طبقه بندی بیوفارماسیوتیکال داروهاست. مشاهده شد logD6.8 بهتر از logP می تواند انعکاس دهنده رفتار لیپوفیلیک دارو در محیط بیولوژیک باشد. مقایسه طبقه بندی بیوفارماسیوتیکی جدید بر مبنای CLFR و Do وهمچنین logD6.8 و Do با طبقه بندی BCS و BDDCS بیانگر انطباق خوب بین آنهاست. , Introduction In the pharmaceutical industry, in order to save time and cost of production, the fundamental effort is focused on providing accurate models for predicting pharmacokinetic properties of drug compounds.Aime Presenting the model for predicting intestinal absorption (Fa) and protein binding of drugs by ideal solubility (CLFR) and lipophilicity. There are also two new biopharmaceutics classifications, one based on CLFR and Dose number (Do), and another based on logD6.8 and Do.Methods and Materials The required thermodynamic parameters (melting point, enthalpy of fusion, entropy and the differential molar heat capacity) for 171 drug compounds were experimentally obtained by differential scanning calorimetry (DSC). The CLFR was calculated by Clausius-Clapeyron, Van't Hoff and Hildebrand equations. The pharmacokinetic data were obtained from the literatures. C LogP and C logD were calculated by the Marvin (ChemAxon, version 15.6.8) package. Results Statistical comparison with Wilcoxon signed rank test showed the significant difference between the CLFR values calculated by the three equations (p < 0.05). Non-linear regression analysis in this study was performed the MATLAB software program. There was a sigmoidal dependency between CLFR and Fa (AAE~16, r2~0/8). The relationships between permeability and lipopilicity descriptors are described by Gaussian model. To predict Fa, logD6.8 instead of logP, increased the accuracy of the model (r2> 0.6 versus r2= 0.4 and AAE =14 versus AAE>20). Conclusion Pharmacokinetic-thermodynamic modelling is a convenient approach to predict intestinal absorption of drugs. There is a significant relationship between CLFR and permeability, therefore introduce as a surrogate parameter for intestinal permeability. It was observed that logD6.8 better than logP can reflect the lipophilic behavior of the drug in the biological environment. The camparison of new biopharmaceutical classification based on CLFR and Do, also logD6.8 and Do with BCS and BDDCS indicated a good conformity between them.