بررسی مکانیسم های آسیب سلول های کبدی ناشی از داروهای سیتالوپرام، ونلافاکسین و بوپروپیون و مطالعه اثر حفاظتی تورین، کرستین و ان –استیل سیستئین در سلول های کبدی موش صحرایی

Abstract

مقدمه آسیب کبدی ناشی از داروها از دغدغه های مهم حوزه سلامت می باشد. لذا، بررسی مکانیسم های سمیت کبدی داروها و یافتن آنتی دوت های مقابله کننده با این سمیت از ضروریات می باشد. هدف تا کنون مکانیسم دقیقی در مورد سمیت کبدی ناشی از داروهای ضدافسردگی سیتالوپرام ، ونلافاکسین و بوپروپیون گزارش نشده است. از طرفی اثرات آپاپتوتیک سیتالوپرام در برخی از رده های سلولی سرطانی مشاهده شده است. روش کار در مطالعه حاضر اثر داروهای فوق الذکر بر روی هپاتوسیت های ایزوله کبد موش صحرایی و نیز سمیت احتمالی ناشی از سیتالوپرام در رده سلولی HepG2 مورد بررسی قرارگرفت. میزان مرگ و میر سلولی، احتمال تولید ROS، پراکسیداسیون لیپیدی ، تغییر پتانسیل غشا میتوکندری ، آسیب غشا لیزوزومی و تغییر ذخایر گلوتاتیون سلول های کبدی در نتیجه اضافه کردن این داروها بررسی شد. به علاوه سمیت سلولی، تولید ROS، آزاد شدن سیتوکروم c و وقوع آپاپتوز ناشی از سیتالوپرام در رده سلولی HepG2 بررسی گردید. یافته ها پس از افزودن این داروها میزان تولید ROS با افزایش معناداری همراه بود که این رویداد در هپاتوسیت ها با پراکسیداسیون لیپیدی، کاهش ذخایر گلوتاتیون سلولی، کاهش پتانسیل غشا میتوکندری و نیز آسیب غشا لیزوزومی همزمان بود. افزودن آنتی اکسیدانت ها (تورین ، NAC وکرستین) اثرات حفاظتی در برابر آسیب های مذکور ایجاد کردند که نشان-دهنده دخالت احتمالی استرس اکسیداتیو در اثر این داروها می باشد. همچنین، سیتالوپرام باعث ایجاد سمیت سلولی و آپاپتوز در ارتباط با مسیر اکسیداتیو و مسیر NFB در سلول های HepG2 شد.نتیجه گیری سمیت کبدی حاصله از این داروها در نتیجه وقوع احتمالی استرس اکسیداتیو و آسیب اندامک های داخل سلولی می باشد. نیز سیتالوپرام ممکن است به واسطه بروز آسیب اکسیداتیو و مسیر NFB باعث ایجاد آپاپتوز در کارسینوم کبدی شود. , Introduction Liver as the most important organ involved in metabolizing xenobiotics, is the main target of the destructive effects of these agents. Therefore, investigation of the mechanisms of liver toxicity of drugs and developing antidotes to combat these toxicities are required.Goals The production of reactive oxygen species and oxidative stress is one of the well-known pathways of drug-induced liver cells, but the exact mechanism of hepatotoxicity induced by antidepressants, citalopram, venlafaxine and bupropion has not been reported so far. On the other hand apoptotic effects of citalopram has been observed in some cancer cell lines. Method In this study, the effect of these drugs on isolated rat liver hepatocytes and the possible toxicity of citalopram in HepG2 cell line are discussed. The cell death, ROS formation, lipid peroxidation, mitochondrial membrane potential change, lysosomal membrane damage and changes in the levels of cellular glutathione reservoires were investigated. In addition, cytotoxicity, production of ROS, cytochrome c release and apoptotic effects of citalopram were examined in HepG2 cells. Results Adding these drugs was associated with a significant rise in ROS production, the lipid peroxidation, reduced cellular glutathione reserves, decreased mitochondrial membrane potential and at the same time lysosomal membrane was damaged. Antioxidants (taurine, NAC Vand quercetine) revealed protective effects against aforementioned damages, indicating a possible involvement of oxidative stress caused by this drugs. Also, citalopram caused cytotoxicity and apoptosis associated with oxidative stress and NFB pathway in HepG2 cells.Conclusion Liver toxicity associated with these drugs was prohibited by endocytosis inhibitors (chloroquine and methylamines), ATP generators (fructose and L-glutamine) and mitochondrial pore sealing agents (carnitine and Trifluoperazine) proposing the crosstalk of mitochondria and lysosomes in oxidative damage pathway. Citalopram may also cause apoptosis due to oxidative damage and activation of the NFB pathways in liver carcinoma.