بررسی تغییرات پارامترهای بیولوژیکی کبدی ناشی از آنتی میگرن های ارگوتامین، سوماتریپتان و ریزاتریپتان

Abstract

سابقه و زمینه آثار سمی مختلفی از ارگوتامین، سوماتریپتان و ریزاتریپتان مشاهده شده که اخیرا در برخی موارد آسیب کبدی نیز با مصرف این داروها گزارش گردیده است. با این حال مکانیسم های سمیت کبدی این داروها هنوز به خوبی شناخته نشده است.هدف هدف از این مطالعه، بررسی تغییرات پارامترهای بیولوژیکی کبدی ناشی از آنتی میگرن های ارگوتامین، سوماتریپتان و ریزاتریپتان بود.روش کار سلول های کبدی از کبد رت های نر با پرفیوژن کبد با آنزیم کلاژناز جداسازی شدند. در این آزمایشات از غلظت های LC50 و روش غربالگری مکانیسم های سمیت سلولی تسریع یافته استفاده شد و میزان زنده بودن سلول ها اندازه گیری گردید. اثر آنتی اکسیدان ها (تورین، ان استیل سیستئین، کرستین)، ترکیبات مهارکننده روزنه ی نفوذپذیری موقت میتوکندری (ال کارنیتین) و مهار کنندگان لیزوزومی (متیل آمین و کلروکین) بر روی پراکسیداسیون لیپیدی، تولید گونه های فعال اکسیژن ، پتانسیل غشاء میتوکندری و آسیب لیزوزومی ناشی از داروهای مورد مطالعه بررسی شد و سطوح گلوتاتیون سلول ها اندازه گیری گردید.نتایج ریزاتریپتان، سوماتریپتان و ارگوتامین به ترتیب با غلظت های LC50 5، 5 و 0.5 میلی مولار سبب آسیب میتوکندریایی و لیزوزومی گردیدند و تولید پراکسیدهای لیپیدی و ROS را افزایش و میزان GSH را به طور معنادار (05/0(p< کاهش دادند. آنتی اکسیدان ها، مهارکننده ی روزنه ی MPT و مهار کنندگان لیزوزومی توانستند در غلظتهای به کار رفته به طور معنادار (05/0(p< از این آسیبها جلوگیری کنند. همچنین مشخص گردید که سیستم سیتوکرومی در سمیت ناشی از این داروها نقش دارد.نتیجه گیری آسیب کبدی ناشی از داروهای فوق در اثر استرس اکسیداتیو ایجاد می شود که با تعامل متقابل بین میتوکندری و لیزوزوم تشدید می شود. , Background Toxic effects of several antimigraines have been demonstrated. Although liver toxicity of these drugs has been reported, the mechanisms of toxicity have not been completely understood yet. Aim The purpose of this study was to investigate the mechanisms of liver toxicity of sumatriptan, rizatriptan and ergotamine. Methods Collagenase perfusion of the liver was performed to obtain freshly isolated rat hepatocytes. Avoiding non toxic and/or very toxic circumstances, LC50 concentrations of sumatriptan, rizatriptan and ergotamine after 2h of incubation, have been calculated using dose-response curves based on a regression plot of three different concentrations. The effects of antioxidants (taurin, NAC and quercetin) and MPT pore sealing agent (L-carnitine) as well as lysosomal inhibitors (chloroquine and methylamine) on cell death, reactive oxygen species (ROS) formation, lipid peroxidation, mitochondrial membrane potential, lysosomal injury and the amount of reduced and oxidized glutathione in the sumatriptan, rizatriptan and ergotamine treated hepatocytes were measured using accelerated cytotoxicity mechanism screening. Results Sumatriptan, rizatriptan and ergotamine at the calculated LC50 (respectively 5, 5 and 0.5 mM) cause significant (p<0.05) mitochondrial and lysosomal dysfunction. An increase in ROS formation and lipid peroxidation were observed in the hepatocytes after incubation with sumatriptan, rizatriptan and ergotamine. Cellular glutathione reservoirs were decreased and a significant amount of oxidized glutathione was formed. All the aforementioned toxicity markers were significantly (p<0.05) prevented by antioxidants (taurin, NAC and quercetin) and L-carnitine as well as lysosomal inhibitors. Also, the present results demonstrated that CYP450 is involved in sumatriptan, rizatriptan and ergotamine induced oxidative stress. Conclusion it is concluded that the adverse effects of sumatriptan, rizatriptan and ergotamine towards hepatocytes is mediated by oxidative stress and the hepatocytes lysosomes and mitochondria play an important role in sumatriptan, rizatriptan and ergotamine induced cell injury. Keywords Oxidative stress; Reactivity oxygen species; Hepatotoxicity; Sumatriptan; Rizatriptan; Ergotamine; Lysosome; Mitochondria; Rat.