مطالعه ی روابط کمی ساختار – فعالیت بر روی بوسپیرون و سایر ضداضطراب های آزاپیرونی مرتبط

Abstract

مقدمه اضطراب یکی از حالات روانی شایع می باشد که اگر به صورت مزمن بروز نماید بیماری محسوب شده و نیاز به درمان دارد. در روش دارودرمانی چند دسته ی دارویی برای درمان اضطراب مورد استفاده قرار می گیرد که از مهم ترین آنها ترکیبات آزاپیرونی بوسپیرون می باشند که از طریق اثر بر گیرنده ی 5-HT1A عمل می نماید. در این پژوهش رابطه کمی ساختار و فعالیت برای مدلبندی و پیش بینی فعالیت ضد اضطرابی ترکیبات آزاپیرونی بر روی گیرنده سروتونینی به روش GA-MLR مورد مطالعه قرار گرفت.هدف هدف این مطالعه ایجاد رابطه ساختمان-فعالیت بین ترکیبات آزاپیرونی و فعالیت بیولوژیکی آن ها می باشد.روش ها برای ایجاد مدل QSAR از 89 ترکیب آزاپیرونی گزارش شده در مقالات استفاده گردید. پس از رسم ساختارها و محاسبه ی مفسرهای مولکولی توسط نرم افزارهای Hyperchem، ACDlabs و Dragon، داده ها توسط Chemmine clustering tool به دو گروه 48 و 41 عضوی تقسیم گردید. سپس هریک از گروه ها بر سه مبنای Kennard-stone، Euclidean Distance و Activity/Property به دو سری آزمون و آموزش تقسیم گردید. سپس برای هر گروه آموزش مدل با روش GA-MLR ارائه گردید.نتایج مدل های QSAR حاصل از ترکیبات گروه 1 و 2 دارای پارامترهای آماری قابل قبول با R2 و Q2، 64/0 و 53/0 برای گروه 1 و 76/0 و 68/0 برای گروه 2 می باشد. پارامترهای مولکولی انتخاب شده برای ترکیبات گروه یک مختصات سه بعدی اتم ها، ویژگی های اتصالی مربوط به اتم ها و نحوه ی قرار گیری اتم ها در فضای سه بعدی را مشخص می کنند. مفسرهای مولکولی منتخب در مدل ایجاد شده برای ترکیبات گروه 2 مبین ویژگی های الکترونی، ویژگی های توپولوژیک و انشعابات مولکولی می باشند.نتیجه گیری مدل های QSAR بدست آمده می تواند جهت پیش بینی فعالیت ترکیبات جدید در طراحی دارو استفاده گردد., Introduction Anxiety is a common psychiatric condition in which in chronic form it should be treated. There are two types of treatment for anxiety, psychotherapy and pharmacotherapy. Different classes of therapeutics are used for anxiety disorders such as benzodiazepines, antidepresants, azapirone derivatives such as buspirone. Buspirone and relative derivatives are partial agonist of serotonergic receptor (5-HT1A). In this study quantitative structure-activity relationship (QSAR) has been used for modeling and predicting azapirone derivatives as anxiolytic. Aim The aim of current study was to establish a relationship between structure and activity of azapirone derivatives. Methods A dataset of 89 azapirones derivatives for which 5-HT1A receptor binding affinities were reported in the literature was used. After generating the structures in the Hyperchem software, molecular descriptors have been calculated using Hyperchem, ACDlabs and Dragon programs. Dataset was divided into two structural groups using Chemmine clustering online tool. Then for each of group s training and tes sets were determined using Kennard-stone, Euclidean Distance (Diversity based) and Activity/Property. Finally QSAR models were developed by GA-MLR. Internal and external cross validation methods were performed for assessing reliability of generated QSAR models.Results The generated models have correlation coefficient and Q2 of 0.64 and 0.53 for group 1 and 0.76 and 0.68 for group 2. The selected parameters for model 1are RDF155m, BELe2 and R7u that refer to three dimensional information as well as connectivity of the studied compounds. In the case of group 2, the selected parameters are R1e, MATS5m and EEig02x which are show electronic, topologic and molecular branching features.Conclusion The developed QSAR models can be used for prediction of biological activity of new compounds where inhibitory activity on 5-HT1A is needed.