مدل سازی نفوذ داروها از سد خونی جفتی

Abstract

جفت یک عضو منحصر به فرد است و دارای عملکرد متفاوت از سایر ارگانها است از نظر اخلاقی، مشکلات تکنیکی و هزینه های آزمایشگاهی بالا چه خارج از بدن موجود زنده(in vitro) و چه داخل بدن موجود زنده (in vivo)، مطالعات ارزیابی سمیت و نفوذ داروها از جفت بسیار محدود است . بنابراین روشهای محاسباتی به عنوان یک روش جایگزین در عبور داروها در نظر گرفته شده است . هدفدر این مطالعه مدلهای رابطه ساختمان فعالیت (QSAR) با روشهای آماری مختلف برای پیش بینی نفوذ داروها از جفت به کار رفته است .روشهامیزان نفوذ جفتی مواد شیمیایی و داروها (که توسط شاخص کلیرانس بیان شده است) از منابع علمی و توصیف کننده ها توسط نرم افزار ACDLAB محاسبه گردید. داده ها بر اساس درصد یونیزاسیون در4/7 pH= به دو گروه یونیزه ( بالای 50%)و غیریونیزه( زیر 50%( تقسیم شد. سه مدل QSAR (تمامی داده ها ، داده های یونیزه ، داده های غیر یونیزه) با استفاده از روشهای گام به گام رگرسیون خطی چندگانه(MLR) و حداقل مربعات جزئی (PLS) ارائه گردید و اعتبار هر مدل توسط اعتبارسنجی داخلی تائید شد.نتایج بررسی همه مدلها نشان داد که مهمترین عامل درگیر در نفوذ داروها از سد خونی جفتی پیوند هیدروژنی بوده و این یک پارامتر مهم برای پیش بینی نفوذ داروها از سد خونی جفتی می باشد . طبقه بندی بر اساس یونیزاسیون می تواند باعث بهبود مدلهای QSPR گردد .علاوه بر این مدلهای توسعه داده شده با رگرسیون خطی چند متغیره MLR مزیت چندانی بر PLS (روش حداقل مربعات جزئی) ندارند.نتیجه گیری نتایج نشان داد که روشهای محاسباتی می توانند برای پیش بینی نفوذ داروها از سد خونی جفتی مورد استفاده قرار بگیرند و تنها نیاز مند یکسری پارامترهای ساختمانی می باشند., The placenta is a unique organ and possesses different functions from other organs. Assessing drug transport across the human placental barrier is a vital topic to guarantee drug safety during pregnancy. However, due to ethical, difficulty of the techniques and cost reasons, in vitro and in vivo fetal development risk assessment studies of drugs or drug-candidates remain extremely limited. Therefore, computational methods are considered as an alternative method to predict drug transport across human placental barrier. AimIn this study, various quantitative structure property relationship (QSPR) models using different statistical methods were developed for prediction of drug penetration from blood placenta barrier. MethodsPlacental transfer data (expressed by clearance index) of structurally diverse chemicals and drugs were collected from the literature, then descriptors of each compound was calculated by ACD-Lab software. Data according to percentage of ionization at pH 7.4 were classified in two subgroups, i.e. ionizable (>50%) and non-ionizable (<50%) compounds. Three QSPR models (all data, ionizable and non-ionizable groups) were developed using stepwise multiple linear regression (MLR) and particle least square (PLS). The validity of each model was confirmed using leave one out cross validation. Results and DiscussionAll models showed that hydrogen bond descriptors were critical parameters for predicting drug transport across the human placental barrier. Classification according to ionization status can be used to develop more accurate QSPR model. Moreover, developed models by MLR are not superior to PLS. Conclusion The results showed that the proposed in silico models are accurate and could be recommended for estimating the drug transfer from placenta and the required input data are only computational descriptors.