بررسی نقش گیرنده های ۵-HT۱A بر روی پارامترهای التهابی و آپوپتوزسلولی در رت های نر پارکینسونی

Abstract

هدف: بیماری پارکینسون با تخریب نورون های دوپامینرژیک درجسم سیاه مشخص می گردد. پاتوژنز این بیماری با سروتونین؛ التهاب عصبی وآپوپتوز درگیراست و گیرنده های 5-HT1A در بقاء نورون نقش دارند. آگونیست های این گیرنده ها در تجویز حاد؛ کاتالپسی را بهبود داده اند اماتاثیرتجویز مزمن آن ها روی کاتالپسی؛ سیتوکین ها ی التهابی و پروتئین های آپوپتوتیک مطالعه نشده است. در این مطالعه ما اثرات مزمنبوسپیرون؛ فلوکستین و 8-OH-DPAT[8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin] را روی کاتالپسی ناشی از 6-OHDA-6 هیدروکسی دوپامین( دررت های نر نژاد ویستار؛ سیتوکین های التهابی و فاکتورهای آپوپتوتیک بررسی کردیم. (مواد و روش ها: پارکینسونیسم تجربی پس از القاء بیهوشی با تزریق یک طرفه ی OHDA 6- 8میکروگرم در 2 میکرولیترحلال برای هر رت( به (داخل بخش متراکم جسم سیاه القاء شد. پس از سه هفته با آزمایش بارتست؛ رت هایی که بیشترین مدت زمان کاتالپسی را داشتند به عنوان رتهای پارکینسونی انتخاب گردیدند. 8-OH-DPAT ؛ بوسپیرون و فلوکستین داروها در سه دوز مختلف به مدت 01 روز داخل صفاقی تزریق شدند.سپس زمان کاتالپسی اندازه گیری و دوزی که بیشترین اثر کاهندگی روی کاتالپسی داشت )دوز موثر( برای بررسی تغییرات فاکتورهای التهابی درمایعمغزی-نخاعی به روش الایزا و فاکتورهای آپوپتوتیک دراستریاتوم به روش وسترن بلات انتخاب گردیدند .نتایج : در رت های دریافت کننده ی 6-OHDA >1/ در مقایسه با گروه نرمال کاتالپسی معنی داری ) 110 p ( ایجاد شد. بوسپیرون و فلوکستین دردوزهای بالا )بیشتراز mg/kg 0( کاتالپسی را تشدید کردند. اثرات آنتی کاتالپتیک این داروها با تزریق همزمان NAN-190 )آنتاگونیست 5-HT1A )برگشت داده شد که بیانگر درگیری گیرنده های 5-HT1A درکاتالپسی ناشی از 6-OHDA بود.درآزمایش الایزا برای اندازه گیری فاکتورهای التهابی در مایع مغزی –نخاعی حیوانات پارکینسونی؛ TNF-α >1/ افزایش معنی داری ) 110 p (را>1/ درمقایسه با گروه نرمال داشت و بدنبال 01 روز تزریق داروها به سطح نرمال برگشت که مقدار کاهش معنی دار بود.) 110 p ( ولی IL-6 و IL->1/ 1درحیوانات پارکینسونی به طور معنی داری ) 110 β (p >./ کاهش یافتند و داروها توانستند این سیتوکین ها را به حد نرمال برگردانند ) 110 p>1/10، p >1/10؛ p .)نتایج آزمایشات وسترن بلات نشان داد که در رت های پارکینسونی؛ Bax و caspase 3 >1/ افزایش معنی داری داشتند ) 110 p ( که بدنبال ده روزدرمان با داروهای مورد مطالعه به سطح نرمال برگشتندکه میزان کاهش Bax توسط بوسپیرون و 8-OH-DPAT بیشتر از فلوکستین بود>1/110( p >1/ درمقابل 10 p ( ولی میزان کاهش Caspase3 >1/ توسط هرسه دارو یکسان بود ) 110 p (. در مورد Bcl2 ؛ میزان بیان این پروتئین>1/ در رت های پارکینسونی کاهش معنی داری داشت ) 110 p ( و داروها توانستند مقدار آن را افزایش دهند که در این مورد نیز تأثیر بوسپیرون و 8-OH-DPAT >1/ بیشتراز فلوکستین بود ) 110 p >1/ درمقابل 10 p .)بحث و نتیجه گیری : 8-OH-DPAT و داروهای مورد بررسی زمان کاتالپسی را کاهش دادند و نشان دادیم که این کاهش از طریق گیرنده های5-HT1A بود. کاهش زمان کاتالپسی توسط 8-OH-DPAT وابسته به دوز بود. بوسپیرون و فلوکستین در دوزهای پائین کاتالپسی را بهبود دادندولی در دوزهای بالا کاتالپسی را تشدید کردند که به نظر می رسد در مورد بوسپیرون به علت بلوک گیرنده های D2 و درمورد فلوکستین به علتمهارنورون های دوپامینرژیک؛ عوارض خارج هرمی داروهای مهارکننده ی انتخابی بازجذب سروتونین و افزایش اثر گابا روی گیرنده های GABAAکه اثرات آرام بخشی دارد؛ بوده است. درمورد فاکتورهای التهابی مطالعات متعددی نشان داده اند که این سیتوکین ها چند عملکردی هستند کهمی توانند نوروتوکسیک یا نوروپروتکتیو باشند. نتایج ما با مطالعاتی که نقش نوروتوکسیک برای TNF-α و نقش نوروپروتکتیو برای IL-6 و IL-1βقائل هستند مطابقت دارد. داروهای مورد بررسی توانستند TNF-α )نوروتوکسیک( را کاهش و IL-6 و IL-1β )نوروپروتکتیو( را افزایش دهند.نتایج حاصل از آزمایشات وسترن بلات با سایر مطالعات انجام شده کاملا" مطابقت دارد ولی درمطالعه ی ما داروهای مورد بررسی توانستند میزان بیانBax و Caspase 3 را کاهش و میزان بیان Bcl2 را افزایش دهند که نقش نوروپروتکتیو این داروها را اثبات می کند.با توجه به اینکه تأثیر این داروها از طریق گیرنده های 5-HT1A بوده و مطالعات متعددی نقش نوروپروتکتیو برای این گیرنده ها را اثبات کرده اندلذا این نتایج فرضیه ی ما را اثبات می کنند که این داروها ممکن است نقش ضد التهابی و آنتی آپوپتوز داشته باشند .