طراحی، سنتز و بررسی فعالیت ضد لیشمانیای مشتقات 1- [5-(5- نیترو فوران-2- ایل)-4،3،1- تیادی آزول-2-]-4- پی پرازین های متصل شده به بنزآمیدین و ساختارهای مشابه

Abstract

بيماري ليشمانيازيس، توسط پشه خاکي ناقل انگل منتقل مي شود و يکي از عوامل اصلي شيوع بيماري و مرگ و مير در مناطق استوايي و نيمه استوايي جهان مي باشد. طبق گزارش سازمان بهداشت جهاني، 12 ميليون نفر در کل جهان مبتلا به اين بيماري مي باشند و همه ساله 2-5/1 ميليون نفر به اين تعداد اضافه مي گردند و با روند گرم شدن زمين تخمين زده مي شود طي سال هاي آتي حدود 350 ميليون نفر به انواع اين بيماري مبتلا خواهند گرديد از طرفي گونه هاي مقاوم بر جاي مانده از آن با عامل ايدز همراه گرديده و مشکل جدي در کشورهاي در حال توسعه به شمار مي آيد. تا کنون واکسني عليه اين بيماري به دست نيامده و داروهاي رايج مثل گلوکانتيم، ميلتفوزين و پنتآميدين داراي عوارض جانبي متعددي مي باشند و مقاومت هاي زيادي عليه آن ها گزارش شده است. به همين دليل طراحي داروهايي با اثرات قوي تر، عوارض جانبي کمتر و مقرون به صرفه تر بسيار ايده آل مي باشد. هدف از اين مطالعه سنتز مشتقات جديد ضد ليشمانيا از تيادي آزول پي پرازين هاي متصل شده به بنزآميدين ها و بررسي تأثير بيولوژيکي اين مشتقات بر روي هر دو فرم انگل ليشمانيا مي باشد. در ادامه بررسي کمي رابطه ساختار و فعاليت اين مشتقات و ساير مشتقات مشابه توسط مدل هاي خطي رگرسيون خطي چندگانه و مدل غير خطي شبکه هاي عصبي مصنوعي ارزيابي گرديد و با مقايسه نتايج حاصل از دو روش فوق استنباط گرديد که مدل غير خطي به ميزان بسيار جزئي داراي قدرت پيشگويي بهتري نسبت به مدل هاي خطي مي باشد. همچنين با آناليز فوجيتا- بان ساختارهاي جديد با فعاليت ضد ليشمانيا طراحي و فعاليت احتمالي آن ها پيش بيني گرديد و با استفاده از روش حداقل مربعات جزئي اين پيش بيني ها مورد بررسي قرار گرفت. در ادامه مطالعات انطباق ) (docking جهت پيشگويي برهمکنش ليگاندها با آنزيم توپوايزومرازI ليشمانيا به كار برده شد. اين ترکيبات به دليل قدرت تأثير بالا در غلظت هاي پايين، سميت کم براي ميزبان و برهمکنش قوي با آنزيم توپوايزومرازI گزينه هاي مناسبي براي طراحي داروهاي ضد ليشمانيا خواهند گرديد که در آينده مورد استفاده قرار مي گيرند