بررسی پایداری فرآورده های تزریقی ویتامین ب 12
Abstract
مقدمه: ترکیبی از سیانوکوبالامین و سایر ویتامین های گروه ب به طور گسترده ای در محصولات دارویی مشاهده می شود اما پایداری کم سیانوکوبالامین (ب۱۲) در فرمولاسیون های تزریقی مخلوط سایر ویتامین های ب از قبل مشاهده شده است. هدف اصلی این مطالعه ارزیابی دقیق پایداری ویتامین ب۱۲ در حضور سایر ویتامین های گروه ب (ب۱ و ب۶), در غلظت های مشابه با فرآورده های تزریقی تجاری, و همچنین بهبود پایداری این ویتامین با استفاده از افزودنی های مختلف یا شرایط نگه داری مناسب می باشد.
مواد مصرفی و روش کار: افزودنی های استفاده شده شامل کمک حلال ها (لسیتین, پلی اتیلن گلیکول, پروپیلن گلیگول), سورفکتانت (سوربیتان مونو اولئات), آنتی اکسیدان (سدیم فرم آلدهید سولفوکسیلات) و عامل شلاته کننده (اتیلن دی آمین تترا استیک اسید) بود. تاثیر محلول های بافر مانند استات ، سیترات و فسفات ، با pH های مختلف و غلظت های مختلف نیز مورد مطالعه قرار گرفت. فرمولاسیون های تهیه شده توسط آزمون غربالگری اولیه مورد آزمایش قرار گرفتند (C° ۵۵ به مدت ۷ روز). با توجه به دستورالعمل های ICH تست های تسریع شده ی پایداری در دمای اتاق و دمای آون بر روی فرمولاسیون های انتخاب شده انجام گرفت. فرمولاسیون ها در ماه اول به صورت هفتگی و تا ماه ششم به صورت ماهانه مورد ارزیابی قرار کرفتند ومحتوای ویتامین ب۱۲, ب۶ وب۱ باقی مانده در آنها توسط روش HPLC اندازه گیری شد. حضور هیدروکسوکوبالامبن به عنوان یک محصول احتمالی تخریب نیز مورد بررسی قرار گرفت. پایداری فرمولاسیون های تجاری۱تا ۴ در C°ₒ۴ و مخلوط فرمولاسیون های تجاری تزریقی وبتامین ب۱۲ و ویتامین ب کمپلکس در سرنگ پزشکی آماده برای تزریق درC °۳۷ نیز مورد مطالعه قرار گرفت. بهترین مدل کینتیکی تخریب بر اساس میانگین درصد خطای مطلق و R2 محاسبه شد.
ننایج و بحث و بررسی: روش جدید HPLC برای تعیین مقدار ویتامین ب۱۲ در مخلوط های سه تایی (ب۱۲, ب۱ و ب۶), و همچنین محصولات احتمالی تخریب گزارش شده و معتبرسازی شده است. نتایج حاصله ثابت کرد که محلول آبی ویتامین ب۱ از محلول آبی ویتامین ب۶ پایدارتر است و میزان تخریب ویتامین ب۱۲ در محلول آبی ویتامین ب۱ بسیار بیشتر از میزان تخریب آن در محلول ویتامین ب۶ می باشد. در این مطالعه پلی اتیلن گلیکول, پروپیلن گلیکول, اتیلی دی آمین تترا استیک اسید, سوربیتان مونو اولئات و سدیم فرم آلدهید سولفوکسیلات نمی توانند به عنوان عوامل پایدار کننده استفاده شوند. اگر چه برخی از محلول های بافر قادر به پایدارسازی ویتامین ب۱۲ در فرمولاسیون های تجاری حاوی آن نبودند اما همه ی فرمولاسیون های پایدار انتخاب شده دارای محلول بافر به عنوان عوامل پایدار کننده ی آنها بودند. هیدروکسوکوبالامین به عنوان یکی از مواد تخریبی ویتامین ب۱۲ در نمونه های اعمال شده برای تست پایداری تولید شد. فرمولاسیون های ارزیابی شده در دمای اتاق تغییرات قابل توجهی در مبزان ویتامین ب۱ و ب۶ خود نداشتند ولی میزان ویتامین ب۱۲ آنها در پایان تست پایداری کاهش یافته بود, درصد ویتامین ب۱۲ باقی مانده در این فرمولاسیون ها از ۵.۶۰ تا %٨۰ اندازه گیری شد. تمامی فرمولاسیون های تهیه شده و تجاری در دمای C°ₒ۴ کاهش شدیدی در محتوای ویتامین ب۱۲ خود داشتند. از آنجاییکه کاهش قابل توجهی در میزان ویتامین ب۱۲, ب۱ و ب۶ در سرنگ حاوی مخلوط این سه ویتامین مشاهده نشد, در نتیجه اختلاط محلول این سه ویتامین قبل از تزریق مجاز به نظر می رسد. همچنین نتایج مدل کینتیکی درجه صفر را برای تمامی فرمولاسیون ها مشخص کرد.
نتیجه گیری: فرمولاسیون های تزریقی قابل قبول با استفاده از محلول های بافر ارزیابی شدند. میزان pH بهینه برای فرمولاسیون های تزریقی مخلوط ویتامین ب۱۲, ٨.۵ تعیین شد. درج "در یخچال نگه داری شود “ بر روی فرمولاسیون های تزریقی مخلوط ویتامبن ب۱۲ و سایر ویتامین های گروه ب ضروری می باشد, که بر روی برچسب اکثریت فرمولاسیون های تجاری آزمایش شده درج نشده بود.