بررسی نقش سیستم سروتونرژیک مرکزی در سندرم محرومیت و بروزتحمل به اثر ضد دردی مرفین در موش صحرایی نر

Abstract

داروهای ضد درد مخدر و در راس آنها مرفین یکی از مهمترین گروههای مورد استفاده در دردهای حاد می باشد.متاسفانه یکی از موانع اصلی در ممانعت از مصرف طولانی مدت داروهای این گروه بروز تحمل به اثرات ضد دردی و وابستگی متعاقب آن است .به همین دلیل در حال حاضر یکی از مهمترین شاخه های مطالعه در نورفارماکولوژی ،بررسی مکانیسمهای بروز تحمل وابستگی به اپیوئیدها و یافتن راههایی برای جلوگیری و یا به تعویق انداختن آنها می باشد.بایستی خاطر نشان ساخت که در صورت توانایی جلوگیری از بروز این پدیده ها، قادر خواهیم بود تا بر یکی ا ز بزرگترین معضلات ناشی از مصرف مواد مخدر ،یعنی مسئله اعتیاد نیز راه حلی پیدا بکنیم .تاکنون مطالعات زیادی در این خصوص صورت پذیرفته و مکانیسمهای متعددی برای بروز تحمل وابستگی پیشنهاد شده است.احتمالا یکی از سیستمهای درگیر در این مساله ،سیستم سروتونرژیک مرکزی می باشد. هدف از مطالعه حاضر،بررسی نقش سیستم سروتونرژک (5,7DHT) به میزان 10 میکروگرم میکرو لیتر2min استفاده کردیم .جهت جلوگیری از آسیب اعصاب ادرنرژیکی نیز نیم ساعت قبل از تزریق سم،مقدار10mgkgاز دزیپرامین بصورت داخل صفاقی تجویز می شد.در برخی از گروهها نیزتعدادی ازاگونیستهاو انتاگونیستهای اختصاصی و غیر اختصاصی گیرنده های سروتونرژیک (DPAT 8OH، کنتسرین ،methylserotoninالفاو(NAN190بصورت مزمن به هسته های راف خلفی و میانی اینفیوژن شده و در تاثیر انهادر روند بروزتحمل به اثرضد دردی مرفین در حیوانات وابسته بررسی کردیم.برای برسی اثرات ضد دردی مرفین از آزمون درد حاد هات پلیت استفاده شد.در این آزمون دمای دستگاه بر روی 52 درجه سانتیگراد تنظیم شده و زمان خاتمه ازمون 50sec در نظر گرفته شده بود.دوز مورد استفاده از مرفین هم 5mgkg i.p بود که بصورت مزمن هر روز تا زمان بروز تحمل تجویز می گردید. زمان بروز تحمل به اثر ضد دردی مرفین نیز موقعی در نظر گرفته می شد که بین پاسخ های حیوانات به آزمون هات پلیت، قبل و بعد از تجویز مرفین در یک روز،تفاوت آماری معنی داری دیده نشود.یکسری مطالعات رفتاری نیز برای ارزیابی وابستگی و علائم سندرم محدومیت از مرفین بعد از تجویزانتاگونیست اختصاصی گیرنده های اپیوئیدی (نالوکسون به میزان .(5mgkg i.p به حیوانات وابسته انجام گرفت .برای ایجاد وابستگی نیزاز پرو توکل تزریق زیر جلدی 9 روزه بصورت5 ،10،10،15،15،20،20،25،25و 25mgkg12h استفاده شد.نتایج بدست آمده از بررسی روی موشهای صحرایی (رت)حاکی ازآن بود که تخریب سیستم سروتونرژیک هسته های راف خلفی و میانی بشکل معنی داری (p0.001)سبب به تعویق افتادن روند بروزتحمل به اثرات ضد دردی مرفین (از حدود 10روز به 1921 روز) می گردد. همچنین در این مطالعه نشان دادیم که تجویز طولانی مدت مگونیست اختصاصی گیرنده های (8OHDPAT)5th1a به داخل هسته راف خلفی همزمان با تجویز داخل صفاقی مزمن مرفین ، به صورت وابسته به دوز و معنی دار(p0.001)سبب به تاخیر افتادن پدیده تحمل به اثرات ضد دردی مرفین می گردد.از طرف دیگر تزریق انتاگونیست غیر اختصاصی گیرنده هاNAN190)5HT1A به ذاخل هسته راف خلفی باعث کاهش در علائم حرکات سگ خیس مانندp0.01) نسبت به گروه کنترل وp0.05نسبت به گروه حامل)گشت .تزریق NAN190 به داخل هسته راف میانی نیز سبب کاهش در شدت علامت کشیدن شکم در روی زمین p0.01) نسبت به گروه کنترل وp0.05 نسبت به گروهحامل) گردید. هم چنین تزریق داخل هسته های راف و میانی اگونیست گیرنده های methylmerotonin)5HT2الفا)،باعث کاهش بروز علامت دندان قروچه (ویا جویدن(p0.01)نسبت به گروه کنترل و p0.05نسبت به گروه حامل در راف خلفی و p0.05نسبت به گروه کنترل در راف میانی)،حرکات سگ خیس مانند p 0.001) نسبت به گروه کنترل و p0.05 نسبت به گروه حامل در راف خلفی وp0.01 نسبت به گروه کنترل در راف میانی)، تیمار الت تناسلیp0.05) نسبت به گروه کنترل و حامل در راف خلفی و p0.01 نسبت به گروه کنترل در راف میانی) و در نهایت کاهش در شدت علامت پرش p0.05) نسبت به گروه کنترل و حامل در راف خلفی و p0.05 نسبت به گروه کنترل در راف میانی و p0.01 نسبت به گروه حامل در راف میانی) گردید. در کل و بر اساس نتایج حاصل از مطالعات فوق به نظر می رسد که بتوان را ههایی برای کند ساختن روند بروز تحمل مزمن و اثرات ضد دردی مرفین در بالین ( مثلا با استفاده ازبوسپیرون بعنوان یک پار شیال اگونیست گیرنده های( 5ht1aو روشهایی برای تسهیل ترک اعتیاد معتادان به اپیو ئیدها(مثلا با استفاده از(SSRIs بدست اورد،که این هردو نیاز به مطالعات وسیع تر در سطح بالینی خواهد داشت. هم چنین به نظر می رسد برای یافتن مکانیسم های دقیقتر دخیل در این پدیده ها ،نیاز به بززسی بیشتر دز سطح سلولی و بر سایر گیرنده های سیستم سروتونرژیکی (مانند گیرنده های(5HT3وجود داشته باشد