مدل بندی مولکولی آنزیم آلدئیداکسیداز انسانی وبررسی کنش متقابل مابین آنزیم وسوبسترهای متعدد درجایگاه فعال
چکیده
آلدئیداکسیداز(EC1.2.3.1)، آنزیم سیتوزولی حاوی کوفاکتورهای FAD، مولیبدنوم وFes، به گروه آنزیمهای مولیبدنوم هیدروکسیلازها تعلق دارد که مسئول متابولیسم طیف وسیعی از ترکیبات اندوژن و داروئی است. متابولیسم داروئی یکی از ویژگیهای مهم است که میتواند بسیاری از ویژگیهای درمانی اعم از راههای مصرف، تداخل داروئی و سمیت را تحت شعاع قرار دهد. بنابراین توانائی پیش بینی وسعت بیوترانسفورماسیون بوسیله یک مسیر خاص از دیدگاه داروئی بسیار حائز اهمیت است. هدف: اهداف مطالعه حاضر الف)تولید مدل سه بعدی آنزیم آلدئیداکسیداز (AO) انسانی به منظور تعیین نحوه کنش متقابل مابین آنزیم و یکسری از مشتقات فتالازینی و کینازولینی و نیز ب)ارائه یک مدل QSAR جهت بیان کمی کنشهای متقابل میباشد. مواد و روشها: از آنجائی که ساختمان آنزیم آلدئیداکسیداز(AO) به صورت تجربی تعیین نگردیده است، روشهای محاسباتی برای ایجاد مدل سه بعدی این آنزیم به کار گرفته شد. بر اساس روش مبتنی بر توالی و روش تعیین ساختمان معکوس، ساختمان گزانتین دهیدروژناز(XHD) گاوی به عنوان الگوی مناسب جهت مدلبندی AO انسانی شناسائی گردید. با ردیف نمودن توالی اسید آمینهای AO و XDH و بر اساس نتایج حاصل مدل اولیه با جایگزینی اسیدهای امینه AO در ساختمان الگو بدست آمد و سپس با اضافه کردن کوفاکتورها و بهینه سازی به روش دینامیک مولکولی مدل نهائی تهیه گردید. اکسیداسیون مشتقات فتالازینی کینازولینی بوسیله AOبه منظور ارائه مدل QSAR که توضیخ دهنده وسعت اکسیداسیون به طور کمی است صورت گرفت. چگونگی انطباق سوبستراها در محل فعال آنزیم با استفاده از برنامه GOLD تعیین گردید و سپس متد HASL به منظور ارائه مدل 3DQSAR بکارگرفته شد. نتایج و بحث: کیفیت مدل سه بعدی آنزیم AO از لحاظ ساختمانی مورد ارزیابی قرار گرفت. به عنوان مثال در آنالیز Ramachandran ، بیش از 95 درصد زوایای Q و Y در منطقه مرجح و خیلی مرجح واقع شدهاند. مدل از پایداری خوبی برخوردار میباشد. مدل QSAR حاصل از آنالیز سوبستراهای بر هم منطبق شده حاکی از قدرت پیش بینی فعالیت بیولوژیکی ( Km) ترکیبات سری آزمایش با ضریب همبستگی(r2) 65 میباشد. یک مدل سه بعدی برای کمپلکس آنزیم سئبسترا تعیین گردید که این مدل میتواند برای مطالعات 3DQSAR و طراحی دارو بر اساس ساختمان مورد استفاده قرار گیرد.