بررسی محلولیت به روش کوسولوانسی و جذب پوستی بنزودیازپینها

Abstract

خلاصه: در این مطالعه کوسولوانسی و جذب پوستی بنزودیازپینها بررسی گردید. در مرحله اول محلولیت چهار بنزودیازپین شامل دیازپام، لوازپام،کلردیازپوکسید و کلونازپام در سه سیستم دوتایی آب کمک حلال رایج در داروسازی شامل آباتانول، آب پروپیلنگلیکول و آبپلیاتیلن گلیکول 200 مورد بررسی قرار گرفت. در حالت کلی افزوده شدن کمک حلالها سبب افزایش محلولیت داروها با درجات مختلف گردید. دادههای محلولیت بدست آمده برای داروهای فوق در مخلوطهای مختلفآب کمک حلال بر حسب کسر مولی در مدلهای مختلف همانحلالی برازش گردیده و این مدلها از نظر دقت و قدرت پیشبینی محلولیت داروها مورد مقایسه قرار گرفتند. این مدلها شامل مدل عمومی هیلدبراند(EHA)، مدل عمومی همانحلالی(GSM)، مدل مازاد انرژی آزاد(EFE)، مدل پاسخ سطحی اختلاط( (MRS، مدل مخلوطهای دوتایی نزدیک به ایده‌آل ردلیخ کیستر(CNIBSRK) و مدلهای لگاریتمی مضاعف لگاریتمی (DLL)، خطی لگاریتمی مضاعف لگاریتمی (LDLL)، تغییر یافته مدل مازاد انرژی(MEFE)، تغییر یافته مدل مخلوطهای دوتایی نزدیک به ایده‌آل ردیلخ کیستر(MCNIBSRK) و تغییر یافته مدل عمومی هیلدبراند(MEHA)بود. مقایسه مدلهای مختلف بر اساس درصد خطای میانگین ( (AE، درصد خطای میانگین کل( (OAE و درصد همخوانی دادههای انحلال به هر مدل( (BAانجام گرفت. نتایج بدست آمده نشان دادند که مدل لگاریتمی مضاعی لگاریتمی بهترین شرایط را از نظر دقت و قدرت پیشبینی محلولیت این داروها دارا میباشد(667= BA و4711= .(OAE بدلیل شباهتهای ساختمانی داروهای بکار برده شده سعی شد یک معادله کلی بدای پیشبینی محلولیت کل داروها در سیستمهای حلال یافت گردد. برای این منظور چهار معادله انتخاب شده و دادههای انحلال هر چهار دارو در آنها برازش گردید. نتایج حاصل از برازش دادهها در این معادلات نشان داد که مدل مازاد انرژی آزاد بهترین دقت و قدرت پیشبینی را در بین سایر معادلات دارد(1119= OAE و4167= .(BA محاسبات آماری با استفاده از نرمافزار SPSS وMicrisoft Excel و بروش Ietrattion انجام گرفت. در مرحله بعد اثرات سورفکتانتها از انواع کاتیونی(بنزآلکانیوم کلراید و (CTAB، آنیونی (SLS)و غیر یونی (Tween80) بر جذب پوستی دو داروی دیازپام و لورازپام مورد مطالعه قرار گرفت. شاخصهایی از قبیل فلاکس(J)، ضریب نفوذ(Kp)و زمان تاخیر داروها (Lag Times) در حضور غلظتهای مختلف از سورفکتانتها( 05، 1، 25و 5) و نیز ضرایب افزایش دهندگی جذب(ERs) برای غلظتهای مختلف از سورفکتانتها محاسبه گردیده و مورد مقایسه قرار گرفت. مخلوط آب پروپیلن گلیکول 50:50 اشباع از دارو بعنوان فازدهنده و محلول بافر فسفات بعنوان فاز گیرنده مورد استفاده قرار گرفت. نتایج نشان دادند که ER تمام سورفکتانتهای مطالعه شده دارای یک اپتیمم در حدود غلظت 1 از سورفکتانت میباشند. بالاتر رفتن غلظت سورفکتانتها سبب کاهش میزان ER میگردد که احتمالا به علت ایجاد میسل در محلولهای حاوی دارو میباشد. در غلظتهای بالاتر ( 5) از سورفکتانتهای کاتیونی و آنیونی، ER مجددا افزایش مییابد که احتمالا ناشی از ایجاد آسیب پوستی توسط این مواد میباشد. این افزایش ER در غلظتهای بالای سورفکتانتهای غیر یونی(Tween 80) ملاحظه نمیگردد. زمان تاخیر دیازپام که لیپوفیلتر میباشد نسبت مستقیم با لیپوفیلیسیه سورفکتانت داشته و بیشترین زمان تاخیر آن مربوط به بنز آلکانیوم کراید(p=1.9 log) میباشد. نتایج همچنین نشان دادند که هر دو نوع سورفکتانت آنیونی و کاتیونی باعث ایجاد تغییرات قابل توجهی در ساختمان پوست میگردند اما روند ایجاد آسیب توسط انواع کاتیونی آهسته هر میباشد . بیشترین ER در مورد دیازپام مربوط به غلظت 5 از ( SLSپس از 10 ساعت) و در مورد لورازپام مربوط به غلظت 5 از CTAB)پس از 24 ساعت) میباشد.