بررسی ارتباط کمی بین حجم ظاهری توزیع داروهای موثر بر CNS و خصوصیات ساختمانی آن

Abstract

امروزه با توجه به روشهای جدید توسعه دارو که شامل طراحی دارو و نیز روشهای combinatorial chemistry به منظور سنتز همزمان تعداد زیادی از ترکیبات میباشد. پیش بینی خوصیات فارماکوکینتیک اهمیت فوق العادهای پیدا کرده تا ترکیباتی که فاقد خصوصیات فارماکوکینتیک میباشند در آزمایشات بعدی کنار گذاشته شوند در این راستا روشهای QSAR اخیرا کاربرد زیادی پیدا کرده است. لذا در این پایاننامه حجم ظاهری توزیع یاVd تعدادی از داروهای موثر بر CNS که از نظر شیمیایی متعلق به خانوادههای مختلف بودند به روش QSAR مورد بررسی قرار گرفتند. بدین منظور ابتدا جستجوی منابع وسیعی برای گردآوری داده های مربوط به حجم توزیع ترکیبات (Vd) و میزان پروتئین بایندینگ (PB) آنها بکار گرفته شد. پارامترهای بیان کننده ساختمان برای داروهابااستفاده از نرم افزارهای کامپیوتری مکانیک مولکولی، اربیتال مولکولی، تئوری گراف مولکولی و نیز ضریب پخش و ضریب توزیع ظاهری بدست آمدند pKaی داروهاازمنابع گردآوری شده و درصورت عدم وجود داده آزمایشگاهی، pKaی محاسبهای بکارگرفته شد. فراکسیون غیریونیزه در PH خون با استفاده از نرم افزاربدست آمد و نیز بااستفاده از pKa و ضریب پخش محاسبه شدند. سپس دادهها وارد نرمافزارMINITAB شده و مورد آنالیز آماری StepWise ورگسیون چندگانه قرارگرفتند. آنالیزهای آماری در مورد کل ترکیبات و نیز دستههای اسیدی، بازی، سهحلقهای، باربیتورات و بنزودیازپین انجام گرفت و قابلیت پیش بینی معادلات مربوط به کل ترکیبات، ترکیبات اسیدی، وترکیبات بازی با استفاده از تقسیم ترکیبات به دودسته آزمایش (test set) و (training set) مورد بررسی قرارگرفت. نتایج این بررسیها بصورت معادلاتی که میتوانند خصوصیات ساختمانی موثر در توزیع داروها را بیان کنند گزارش شدند. همچنین درصد خطای پیش بینی مربوط به کل ترکیبات، ترکیبات اسیدی و بازی نشان دادند که در مورد ترکیبات اسیدی معادله مربوط به logVd ترکیبات اسیدی پیش بینی بهتری ارائه میدهد درحالیکه در مورد ترکیبات بازی معادله مربوط بهlogVd بازی و یاVd100PB کل ترکیبات میتواند بکار رود