شناسایی ترکیبات آنتاگونیستی علیه گیرنده هیستامین H3 با استفاده از استراتژی جایگزینی داروئی (Drug repurposing)

Abstract

مقدمه: در طول سه دهه گذشته، گیرنده های H3 به دلیل نقش مهمشان در عملکردهای فیزیولوژیکی بدن مانند بیداری، ریتم های شبانه روزی و خوردن، عملکردهای حسی و حرکتی، حافظه و یادگیری توجه قابل ملاحظه ای را به خود جلب کرده اند. گیرنده های H3 به عنوان اتورسپتور سیستم هیستامینرژیک، ترشح هیستامین و سایر نوروترانسمیترهای سیستم عصبی مرکزی را تنظیم می کنند. بلوکه کردن گیرنده های H3 سطح هیستامین و سایر نوروترانسمیترهای عصبی را در مغز افزایش می دهد. بنابراین گیرنده های H3 به عنوان هدف درمانی بالقوه در اختلالات نورودژنراتیو در نظر گرفته می شوند.هدف: هدف از مطالعه حاضر شناسایی کاندیداهای دارویی در برابر گیرنده های H3 با استفاده از استراتژی جایگزینی داروئی بود.روش کار: در تحقیق حاضر، ترکیبی از روش‌های مبتنی بر لیگاند و ساختار برای شناسایی داروهای تایید شده علیه گیرنده‌های H3 بر اساس استراتژی جایگزینی داروئی بکار گرفته شد. ابتدا یک مدل QSAR با استفاده از ترکیباتی با فعالیت آنتاگونیستی H3 تولید شد. سپس، مدل QSAR برای پیش‌بینی فعالیت آنتاگونیستی داروهای مورد تأیید FDA مورد استفاده قرار گرفت. عوامل درمانی با قدرت پیش‌بینی‌شده بالاتر بر اساس خصوصیات فیزیکوشیمیایی و فارماکوکینتیک و drug-likenessبه دقت مورد بررسی قرار گرفتند. داروهای با خواص مطلوب برای پیش بینی برهمکنشها و رفتار لیگاندها در مجاورت گیرنده H3 با استفاده از برنامه‌های GOLD و AMBER تحت داکینگ و شبیه‌سازی دینامیک مولکولی قرار گرفتند. در آخر انرژی آزاد اتصال برای کمپلکس لیگند- گیرنده با استفاده از روش های محاسباتی MM-PBSA/GBSA محاسبه گردید.نتایج: در بین داروهای مورد تایید FDA، شش دارو به عنوان مناسب ترین کاندیدها از نظر فعالیت آنتاگونیستی H3 پیش بینی شد.بحث: نتایج مطالعه حاضر برخی از داروهای تایید شده FDA را برای استفاده در اختلالات نورودژنراتیو پیشنهاد داد. اگرچه ارزیابی های بیولوژیکی بصورت in vivo و in vitro برای تایید پیش بینی های محاسباتی ضروری میباشد.