بررسی مکانیسم مولکولی تائوپاتی و اثرات ایمونوتراپی بر دمانس عروقی و اختلالات شناختی ناشی از ایسکمی 2VO در موش‌های سوری نر

Abstract

مقدمه: ایسکمی گذرای مغزی و خون‌رسانی مجدد (TCI/R) یکی از شایع‌ترین علل دمانس عروقی (VaD) است که باعث تخریب وسیع نورون‌های مغزی می‌شود و با نقایص شدید شناختی و تائوپاتی هیپوکمپ همراه است. تائو، به‌عنوان یک پروتئین مرتبط با میکروتوبول‌ها، در نورون‌ها به وفور یافت می شود، درحالی‌که افزایش فسفریلاسیون آن به آسیب سلول‌های عصبی و اختلال ساختار میتوکندری و میکروتوبول در مغز منجر می‌شود. با این حال، علی-رغم بررسی‌های گسترده، تاکنون هیچ رویکرد درمانی امیدوارکننده‌ای برای مقابله با تائوپاتی وجود ندارد. مواد و روشها: در این مطالعه، مدل ایسکمی TCI/R در موش‌ها ایجاد شد. برای القای مدل TCI/R شریان‌های کاروتید مشترک دو طرف، سه بار متوالی (هر بار پنج دقیقه) با فواصل پنج‌دقیقه‌ای مسدود و ایسکمی گذرا ایجاد گردید. به دنبال ایسکمی، اثرات آنتی بادی مونوکلونال مشتق از موش (cis mAb) بر علیه پروتئین تائو فسفریله فرم cis (cis P-tau)، برای جلوگیری از پدیده سیستائوزیس (فرایند تشکیل cis تائو) به‌روش وسترن بلات و رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس، فاکتور های التهابی (TNFα , IL-1β)به‌روش الایزا، و عملکرد شناختی به ترتیب با آزمون‌های میدان‌باز (OF)، شناخت اشیای جدید (NOR)، ماز بعلاوه ای (EPM) و ماز بارنز (BM) بررسی گردید. یافته ها: در مطالعه حاضر، تشکیل cis P-tau، اپی‌توپ‌های AT8 و AT100 تائو پاتولوژیک، افزایش سیتوکین‌های التهابی مانند فاکتور نکروز تومور-(TNF-α) α، اینترلوکین-1β (IL-1β) در هیپوکمپ و اختلال شناختی پس از TCI/R آشکار شد. به دنبال آن، درمان با cis mAb، فسفریلاسیون cis tau، اپی‌توپ‌های AT8 و AT100 و عوامل التهابی مثل TNF-α و IL-1β را در هیپوکمپ کاهش داد. همچنین از ایجاد اختلالات شناختی و تخریب ساختار میکروتوبول‌ها در هیپوکمپ جلوگیری ‌گردید. نتيجه گيری: این نتایج نشان می‌دهد که TCI/R باعث پاسخ التهابی و افزایش فسفریلاسیون تائو می‌شود، که ممکن است به تخریب گسترده عصبی و اختلال عملکرد شناختی منجر شود. در حالی که درمان با cis mAb با کاهش تائو پاتولوژیک و عوامل التهابی عملکرد شناختی را بهبود بخشید. بنابراین، یافته‌های حاضر نشان می‌دهد که anti-cis P-tau یک عامل درمانی کارآمد برای مبارزه با پیامدهای تخریب‌کننده عصبی TCI/R است و به‌طور هم‌زمان عملکرد شناختی را بهبود می‌بخشد.