پیش بینی مسیر کلیرانس داروها براساس پارامترهای ساختمانی

Abstract

مقدمه: کلیرانس، از طریق دفع کلیوی یا متابولیسم کبدی، یکی از مهم ترین پارامترهای فارماکوکینتیک دارو است. این اجازه می دهد تا نیمه عمر، فراهمی زیستی و تداخلات دارو با دارو پیش بینی شود و همچنین می‌تواند بر رژیم دوز دارو تأثیر بگذارد. پیش‌بینی مسیر پاکسازی نامزدهای شیمیایی جدید در طول توسعه دارو به منظور به حداقل رساندن خطر عوارض جانبی احتمالی و تداخلات دارویی حیاتی است. بسیاری از روش‌های in vivo برای پیش‌بینی پاکسازی داروها در انسان ایجاد شده‌اند، و این روش‌ها عمدتاً به داده‌های حاصل از مطالعات in vivo در گونه‌های بالینی به‌ویژه موش‌ها، سگ‌ها و میمون‌ها متکی هستند. آنها همچنین زمانبر و گران هستند. اهداف: پیشبینی مسیر دفع داروها بر اساس پارامترهای ساختمانی.روش کار: مسیر کلیرنس داروها از مطالعات قبلی به دست جمع آوری شد. توصیف‌کننده‌های ساختاری مختلف (پارامترهای حل‌پذیری آبراهام، توصیفگرهای Volsurf+، مساحت سطح قطبی توپولوژیکی، تعداد دهنده‌ها و گیرنده‌های پیوند هیدروژنی، تعداد پیوندهای قابل چرخش، وزن مولکولی، لگاریتم ضریب تقسیم (LogP) و لگاریتم ضریب توزیع در pH=7.4) برای ایجاد مدل‌های قابل توصیف استفاده شدند.یافته‌ها: نتایج این مطالعه نشان می‌دهد که logD7.4 و تعداد اهداکنندگان پیوند هیدروژنی مهم‌ترین پارامترها برای پیش‌بینی مسیر کلیرانس داروها هستند. علاوه بر این، مدل‌های ایجاد شده توسط رگرسیون لجستیک بر اساس سایر پارامترهای ساختاری می‌تواند به پیشنهاد یک ابزار پیش‌بینی برای مسیر ترخیص کمک کند. دقت پیش‌بینی کلی همه مدل‌های پیشنهادی در این مطالعه بالاتر از 75 درصد است. نتیجه‌گیری: مدل توسعه‌یافته می‌تواند برای یافتن مسیرهای دفع کاندیداهای دارویی جدید با دقت قابل قبولی مورد استفاده قرار گیرد. قطبیت و گروه های عاملی دخیل در تشکیل پیوند هیدروژنی یک ترکیب، پارامترهای اصلی در ارزیابی این مدل هستند.