اثر ایمونوتراپی ترکیبی در درمان سرطان کولون مدل موشی با لیگاند TLR7، مهار HIF-1α و کموتراپی

Abstract

مقدمه: اخیراً شیمی ایمونوتراپی به یک رویکرد امیدوارکننده با نتایج درمانی قابل توجه تبدیل شده است. در این مطالعه فرض شده است که هدف قرار دادن ژن HIF-1α به عنوان یک تغییر دهنده ی شرایط محیط توموری همراه با شیمی-ایمونوتراپی می تواند پاسخ ضد توموری درمان را افزایش دهد. روش‌ها: جهت مهار مسیر سیگنالینگ HIF در شرایط ازمایشگاهی (in vitro)و داخل بدن (in vivo) از HIF-1α siRNAبارگذاری شده بر روی ذرات کیتوزان (CH) استفاده شد. اثرات هم افزایی مهار ژنتیکی HIF-1α همراه با اگزالی پلاتین و ایمیکیومد بر روی آپپتوز، تکثیر سلولی، رشد تومور و محیط توموری در سرطان کولون مدل موشی ارزیابی شد. نتایج: نانوذرات CH/HIF-1α siRNA باعث کاهش بیان نسبی ژن و پروتئین HIF-1α در سلول‌های CT26 کشت شده و توموری شد. در مقایسه با سایر درمان های ترکیبی، موش‌های تحت درمان با IMQ بعنوان آگونیست TLR و OXA (داروی خط اول شیمی درمانی) و HIF-1α siRNA کاهش قابل‌توجهی در رشد تومور نشان دادند که با سطوح بالای سیتوکین‌های مرتبط با ایمنی سلولی همراه بود. درمان ترکیبی سه گانه باعث کاهش سطح بیان ژن ها و پروتئین های آنتی آپوپتوز (Bcl-2) و تکثیر سلولی (STAT3 و VEGF) و افزایش میزان سیتوکین های مرتبط با ایمنی سلولی (IL12 IFN-γ,) و پرو آپوپتوز (BAD, BAX) شد. علاوه بر این، موش‌های بدون درمان با HIF-1α siRNA رشد بالای تومور و سطوح بالایی از عوامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی را نشان دادند که نشان‌دهنده یک فنوتیپ سرکوب‌کننده سیستم ایمنی است. نتیجه گیری: درمان ترکیبی شامل مهار کننده ی HIF-1α با یک عامل شیمی درمانی و آگونیست های TLR می تواند بعنوان یک استراتژی امیدوارکننده در درمان سرطان با شد.