مهار WEE1 کیناز با استفاده از siRNAحمل شده توسط نانوذرات TAT-CCMD ، عامل کاهش مقاومت به Doxorubicin در در لوسمی لنفوبلاستیک حاد.

Abstract

مقابله با مقاومت دارویی چالش اصلی در درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد ((ALL می باشد. نشان داده شده است که فعال شدن مسیرهای پاسخ به آسیب در DNA ( DDR) نقش مهمی در ایجاد این مقاومت ایفا می کند. WEE1 سرین/ ترئونین کیناز به عنوان عامل اصلی تحریک فعال شدن مسیرهای DDR در سلولهای لوسمیک در اثر درمان با داروهای شیمی درمانی مبتنی بر ایجاد آسیب در DNA مثل دکسوروبیسین مطرح می باشد. بنابراین مهار کارآمد WEE1 هدفی منطقی برای رفع مقاومت دارویی در لوسمی لنفوبلاستیک حاد می باشد. مواد و روش ها: در این مطالعه برای اولین بار نانوذرات به عنوان سیستم انتقالی دکسوروبیسین و siRNA برای مهار WEE1 وغلبه بر مقاومت دارویی استفاده شد. یافته ها: دکسوروبیسین و WEE1 siRNA حمل شده با نانوذرات باعث کاهش شدید بیان WEE1 و افزایش آسیب در ژنوم شدند که منجر به رفع مقاومت ناشی از دکسوروبیسین در سلولهای مشتق از بیماران و رده های سلولی ALL گردید. ترکیب NPs-WEE1 siRNA- Doxorubicin اثرات سینرژیکی نسبت به هم نشان دادند و باعث افزایش چشمگیر مرگ سلولی ناشی از فعال شدن مسیر های آپوپتوز شدند. Materials and Methods: In this study, for the first time, nanoparticles were used as doxorubicin and siRNA transport systems to inhibit Wee1 and overcome drug resistance. Results: Doxorubicin and WEE1 siRNA carried by nanoparticles significantly decreased WEE1 expression and increased DNA damage in the genome, which resulted in elimination of doxorubicin-induced resistance in patient-derived cells and leukemia cell lines. The combination of NPs-WEE1 siRNA-Doxorubicin showed synergistic effects with each other and significantly increased cell death due to activation of apoptotic pathways.