بررسی تاثیر داروی کاندزارتان به تنهایی و در ترکیب با داروی شیمی درمانی 5-فلورویوراسیل بر تکثیر و رشد سلولهای سرطان کولون

Abstract

سرطان روده بزرگ (CRC) یکی از عوامل مهم مرگ و میر ناشی از سرطان است. گزارش شده است که فعالیت نابجای سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) با نتایج بالینی ضعیف در بیماران مبتلا به CRC همراه است. این مطالعه به منظور بررسی اثرات ضد توموری مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین (AT1R) کاندزارتان به تنهایی یا در ترکیب با 5-FU در مدلهای سلولی و حیوانی CRC طراحی شده است. مواد و روش ها: اثرات سمیت سلولی کاندزارتان با استفاده از روش MTT در دو رده سلولی سرطان کولورکتال CT-26 و SW-480 مورد بررسی قرار گرفت. برای بررسی نقش تنظیمی بالقوه کاندزارتان بر رشد تومور ، آپوپتوز و مهاجرت سلولی، سطح بیان mRNA های Cyclin D1 ، Survivin ، MMP3 ، MMP9 و E-cadherin مورد ارزیابی قرار گرفت. تعادل اکسیدان/آنتی اکسیدان نیز با تعیین سطوح MDA ، تیول ، SOD و CAT مورد آزمایش قرار گرفت. مدل موشی سرطان کولورکتال برای بررسی اثرات 5-FU و کاندزارتان به تنهایی و ترکیب 5-FU+کاندزارتان بر رشد تومور پس از رنگ آمیزی بافتی (هماتوکسیلین- ائوزین و ماسون تری کروم) و مطالعات بیوشیمیایی مارکرهای التهاب استفاده شد. همچنین تجزیه و تحلیل بیان ژن توسط PCR qRT- انجام گرفت. یافته ها: نتایج مطالعات سلولی ما نشان داد کاندزارتان به صورت وابسته به دوز منجر به کاهش رشد و بقاء سلولهای سرطانی ¬گردید. کاندزارتان همچنین با القاء آپاپتوز و کاهش تقسیم سلولی از طریق کاهش بیان ژن های Survivin و Cyclin D1 و مهار مهاجرت سلولی از طریق کاهش بیان ژن مارکرهای MMP-9، MMP-3 و افزایش بیان ژن E-cadherin باعث سرکوب رشد سرطان کولورکتال گردید. در مدل حیوانی نیز کاندزارتان به تنهایی و در ترکیب با 5-FU باعث کاهش سایز و وزن تومور، افزایش استرس اکسیداتیو از طریق افزایش سطوح مارکرهای اکسیدان نظير مالون دی آلدئید و کاهش سطوح عوامل آنتی اکسیدان نظیر گروه های تام تیول و آنزیم های کاتالاز و سوپر اکسید دیسموتاز، افزایش نکروز توموری، کاهش فیبروز بافتی و کاهش سایتوکاین های التهابی IL- 6 و TNF-α گردید.