طراحی، سنتز، بررسی فعالیت بیولوژیک و مطالعات مدل‌بندی مولکولی مشتقات جدید دی‌آزولی با فارماکوفور متیل‌سولفونیل به عنوان مهارکننده‌های اختصاصی آنزیم سیکلواکسیژناز-2

Abstract

مقدمه: بیماری‌های التهابی از شایع‌ترین بیماری‌های جوامع بشری محسوب می‌شوند و طیف وسیعی از بیماری‌ها را دربرمی‌گیرد. کنترل التهاب در درجه‌ی اول باعث التیام درد ناشی از آن می‌شود. همچنین کنترل التهاب از آسیب‌های احتمالی ارگان‌های بدن جلوگیری می‌کند. هدف: باتوجه به تحقیقات انجام شده التهاب و بیماری‌ها و آسیب‌های ناشی از التهاب یکی از مهم‌ترین عوامل مرگ و میر در جهان به‌شمار می‌روند. یکی از راه‌های مهار التهاب مهار آنزیم سیکلواکسیژناز-2 می‌باشد که با کمترین عوارض جانبی همراه است. در نتیجه طراحی و سنتز و ارزیابی بیولوژیک ترکیباتی که به طور موثر بتوانند آنزیم سیکلواکسیژناز-2 را مهار کنند رویکرد بسیار ارزشمندی خواهد داشت. روش کار: در این تحقیق بر اساس رابطه‌ی ساختمان-فعالیت، مشتقات پیرازولینی طراحی و سنتز شد و مورد ارزیابی های بیولوژیک قرار گرفت. قدرت مهارکنندگی ایزوآنزیم‌های COX-1 و COX-2 توسط ترکیبات سنتز شده ارزیابی گردید. همچنین تست MTT برای بررسی سمیت سلولی روی سلول‌های آدنوکارسینومای کولورکتال انجام شد. با روش داکینگ برهمکنش ترکیبات با جایگاه فعال آنزیم سیکلواکسیژناز-2 بررسی گردید. یافته‌ها: ترکیبات سنتز شده با روشهای طیف سنجی IR، 1H-NMR، 13C-NMR، Mass و آنالیز عنصری شناسایی و همگی تائید شدند. همچنین نتایج تست های بیولوژیک نشان داد که همه مشتقات برای COX-2 انتخابی بوده و در بین آنها، ترکیب 11 بالاترین اثر مهاری آنزیم COX-2 با IC50 معادل 50 نانومولار را نشان داد. علاوه بر این، ترکیب 11 سمیت سلولی خوبی علیه سلول‌های آدنوکارسینومای کولورکتال نشان داد. همچنین بر اساس مطالعات داکینگ، نشان داده شد که جهت گیری ترکیبات سنتز شده در جایگاه فعال آنزیم COX-2 مشابه داروهای کوکسیب می باشد. نتیجه‌گیری: نتایج به دست آمده نشان داد که ساختار پیرازولینی یک داربست مفید برای توسعه مهارکننده‌های جدید COX-2 است و ساختارهای متعدد دیگری بر اساس این ساختار می توان طراحی، سنتز و ارزیابی کرد.