طراحی، سنتز و بررسی فعالیت بیولوﮊیک (مهارکنندگی و ضدسرطانی) مشتقات جدید اسپایرو ایزواکسازولین به عنوان مهارکننده های اختصاصی آنزیم سیکلو اکسیژناز 2 و QSAR آنها

Abstract

مقدمه: داروهاي ضدالتهاب غير استروئيدي اثرات ضد التهابی خود را با مهار COX-2 و عوارض خود را با مهار COX-1ایجاد می کنند. ایزوفرم COX-2 به وسیلة انکوژن‌ها نیز القا می‌شود و به همین دلیل مهارکنندگان آنزیم سیکلواکسیژناز-2 به عنوان ترکیبات سایتوتوکسیک نیز مطرح هستند. علاوه بر این برخی از ترکیبات ضد سرطان اثرات سایتوتوکسیک خود را به صورت مهار توبولین اعمال می کنند. هدف: از آنجایی که سرطان یکی از مهمترین علل مرگ و میر در جهان به شمار می رود، بنابراین طراحی و سنتز ترکیباتی که اثرات سایتوتوکسیک قوی خود را به صورت دوگانه با اثر آنتی توبولینی و با مهار آنزیم سیکلواکسیژناز-2 از خود نشان دهند بسیار ارزشمند خواهند بود. روش کار: در این تحقیق بر اساس رابطة ساختمان ـ اثر مهار کنندگان انتخابی COX-2، مشتقات جدید اسپایروایزواکسازولین طراحی و سنتز گردیدند و مورد ارزیابی بیولوژیک قرار گرفتند. همچنین گروه جدیدی از ترکیبات اسپایروایزواکسازولین با الگو برداری از ترکیبات قوی آنتی توبولین نیز طراحی وسنتز شدند. اثرات سایتوتوکسیک برخی از این ترکیبات بر روی رده‌های سلولیMCF7، T47D،HT29 وHFF بررسی گردید. مطالعات تطابق مولکولی و بررسی ساختمان- فعالیت کمی نیز انجام گرفت. در نهایت ساختمان‌های مولکولی مشتقات سنتز شده به کمک طیف سنجیIR ، LC-Mass، 1HNMR، 13CNMR و X rayکریستالوگرافی تأیید گردیدند. يافته ها: بر اساس نتایج حاصل از ارزیابی‌های بیولوژیکی و تطابق مولکولی، اکثر ترکیباتی که در این تحقیق به عنوان مهارکنندگان انتخابی آنزیمCOX-2 سنتز شده‌اند، این آنزیم را به صورت انتخابی مهار کرده و برخی از آنها اثرات سایتوتوکسیسیتة قوی بر روی سلول‌های سرطانی MCF7 و T47D از خود نشان داده‌اند. مطالعات QSAR به خوبی امکان پیش بینی فعالیت مهار کنندۀ انتخابی COX-2 برای آنالوگهای دی آریل ایزواکسازولین به صورت اسپایرو یا باز را فراهم ساخت. نتيجه گيري: با توجه به نتایج به دست آمده، می‌توان گفت که هدف قرار دادن مسیر COX-2، استراتژی مهمی در پیشگیری و درمان انواع سرطان ها می‌باشد.