تولید پایلوت ارلوتینیب، فرمولاسیون و بررسی خواص فیزیکوشیمیایی و سایتوتوکسیسیته نانوپارتیکل های آهسته رهش آن بر روی رده سلولی سرطان ریه

Abstract

مقدمه: ارلوتینیب یک مهارکننده انتخابی و پرقدرت تایروزین کیناز می باشد. نانوپارتیکلهای پلیمری متشکل از پلیمرهای زیست تخریب پذیر و زیست سازگار می باشند که اندازه آنها 10تا 1000 نانومتر می باشد. اکثریت تحقیقات دارویی انجام شده در زمینه کاربرد نانوپارتیکلها مربوط به انکولوژی می باشد، زیرا نانوحاملها ترجیحا می توانند در توده های توموری تجمع یابند که این تمرکز از طریق اثر افزایش نفوذ پذیری و بازداری (EPR) بر روی شبکه عروقی صورت می گیرد. بنابراین اثرEPR باعث فراهم آمدن زمینه جهت تارگتینگ غیر فعال نانوپارتیکلها به تومور می شود. هدف: هدف از این مطالعه سنتز ارلوتینب هیدروکلراید با استفاده از روش اصلاح شده، همچنین سنتز کوپلیمرهای پلی کپرولاکتون - اتیلن گلیکول - کپرولاکتون با وزن مولکولی کنترل شده و در نهایت تهیه، بررسی خواص فیزیکوشیمیایی و سایتوتوکسیسیته نانوپارتیکلهای ارلوتینیب می باشد. مواد و روشها: ارلوتینیب هیدروکلراید درهفت مرحله با شروع از 3 و 4 دی هیدروکسی بنزویک اسید تهیه شد. ترکیب کوپلیمرها با استفاده از طرح آماری full factorial طراحی شدند. وزن مولکولی پلی اتیلن گلیکول و نسبت وزنی اپسیلون کپرولاکتون/ پلی اتیلن گلیکول به عنوان متغیرهای مستقل انتخاب شدند. کوپلیمرهای پلی کپرولاکتون - اتیلن گلیکول - کپرولاکتون با روش پلیمریزاسیون از طریق باز شدن حلقه سنتز شدند. تشکیل کوپلیمرها با استفاده از طیف های HNMR و FT-IR تایید شد. وزن مولکولی عددی آنها از طیف های HNMR محاسبه گردید. خصوصیات حرارتی کوپلیمرها توسط DSC بررسی شد. نانوپارتیکلهای ارلوتینیب با استفاده از کوپلیمرهای سنتز شده و با روش جایگزینی حلال تهیه شدند. در نهایت خصوصیات فیزیکوشیمیایی و سایتوتوکسیسیته نانوپارتیکلهای تهیه شده ارزیابی شدند. یافته ها: سنتز ارلوتینیب در هفت مرحله با بازده کلی 44% تکمیل شد. به منظور ارزیابی اثر متغیرها بر روی ترکیب و وزن مولکولی کوپلیمرها، مدلی ریاضی با ارزش p کمتر از 001/0 برای هر پاسخ به دست آمد. میانگین درصد خطا برای پیش بینی وزن مولکولی تام و وزن مولکولی بخش کپرولاکتون به ترتیب 81/13% و 88/14% محاسبه گردید. خصوصیات فیزیکوشیمیایی نانوپارتیکلهای به دست آمده به ترکیب کوپلیمرهای مصرفی بستگی دارد. اندازه ذره ای با کاهش نسبت وزنی اپسیلون کپرولاکتون/ پلی اتیلن گلیکول کاهش یافت. کارایی انکپسولاسیون فرمولاسیونهای تهیه شده با کاهش اندازه ذره ای آنها کاهش یافت. رهش دارو از نانوپارتیکلها از الگوی رهش آهسته و بدون رهش انفجاری تبعیت کرد. سرعت رهش ارلوتینیب با افزایش نسبت وزنی اپسیلون کپرولاکتون/ پلی اتیلن گلیکول کوپلیمرهای مصرفی کاهش یافت. بر اساس نتایج تست MTT مهار رشد سلولی توسط ارلوتینیب وابسته به دوز و زمان بود. بعد از 72 ساعت انکوباسیون، IC50ارلوتینیب هیدروکلراید 8/14 میکرومولار به دست آمد. نتیجه گیری: نانوپارتیکلهای تهیه شده در این مطالعه قابلیت استفاده به عنوان سیستم دارورسانی ارلوتینیب را دارا می باشند.