بررسی ساختاری و انرژتیک كمپلكس فاکتور رشد مشتق شده از پلاکت و گیرنده آن با استفاده از شبيه سازي دینامیک مولکولی به منظور شناسایی برهمکنش های مهم

Abstract

فاکتور رشد مشتق شده از پلاکت (PDGF) جزء فاکتورهای رشد می باشد که عمدتا از پلاکت ها در حین صدمات بافتی و شکستگی استخوان آزاد می شود که اعمال مختلفی نظیر تکثیر، مهاجرت سلولی، بهبود زخم و ... را در بدن از طریق اتصال به گیرنده های خود انجام می دهد. مطالعات زیادی نشان داده است که افزایش سیگنال های ناشی از برهمکنش PDGF با PDGFR نقش زیادی در بسیاری از بیماری ها نظیر سرطان، آترواسکلروزیس، فیبروز ریوی و... دارد. با توجه به اهمیت این عوامل در بیماری‌های مختلف، مهار تشکیل کمپلکس PDGF-BB وPDGFR-β می‌تواند به عنوان یکی از استراتژی های مفید در دارو درمانی مطرح باشد. هدف: بررسی ساختاری و انرژتیک كمپلكس فاکتور رشد مشتق شده از پلاکت به همراه گیرنده آن با استفاده از شبيه سازي دینامیک مولکولی به منظور شناسائی برهمکنش های مهم. روش کار: شبیه سازی دینامیک مولکولی برای کمپلکس PDGF-BB به همراه گیرنده آن (PDGFR-β) که قبلا ساختار سه بعدی آن به صورت تجربی با روش کریستالوگرافی تعیین شده بود، با استفاده از برنامه یAMBER به مدت 10 نانوثانیه انجام گردید. سپس به منظور تعیین اسیدآمینه های مهم درگیر در برهمکنش، از روش Alanine Scanning Mutagenesis استفاده شد و در نهایت با استفاده از روش MM-PBSAانرژی آزاد اتصال برای کمپلکس و نیز برای هر کدام از موتانت ها محاسبه گردید. نتایج: اسیدآمینه های Arg27، Arg28، Thr33، Asn34، Asn36، Phe37، Leu38، Trp40،Asn54 ، Asn55، Arg73، Ile77، Arg79، Lys80، Lys98، Cys99، Thr101از فاکتور رشد مشتق شده از پلاکت و اسیدآمینه¬های Phe136، Thr140، Glu184، Arg186، Tyr205، Glu241، Val242، Val243، Phe245، Pro260، Val261، Thr262، Ser296،Val297 از گیرنده PDGFR-β به عنوان اسیدآمینه های کلیدی (hot spot) شناخته شدند. نتیجه گیری: نتایج حاصل از این مطالعه می تواند در طراحی پپتیدهای کوچک تر و یا پپتیدومیمتیک ها با قابلیت اتصال به PDGF-BB و یا گیرنده آن مورد استفاده قرار گیرد. طراحی چنین مولکول هایی می تواند در هدف درمانی بیماری هایی که PDGF نقش مهمی در شکل گیری آن ها دارد سودمند واقع گردد.