مطالعات همبستگی کمی ساختمان- فعالیت سه بعدی (3D-QSAR)به منظورپیش بینی فعالیت مهارکنندگی گیرنده یH3 هیستامین مشتقات آریل بنزوفوران

Abstract

فرآیند کشف دارو یک پروسه‌ی جند مرحله‌ای، وقت گیر و پرهزینه می‌باشد. با استفاده از روش‌های کامپیوتری می‌توان با شناسایی ترکیبات پیشرو فرآیند کشف داروها را تسریع کرد. QSAR یک روش محاسباتی شناخته شده است که می‌تواند اطلاعاتی در رابطه با خصوصیات ساختاری ترکیبات که بر روی فعالیت بیولوژیکی موثر می‌باشند را در اختیار قرار دهد. از روش‌های رایج QSAR، QSAR دو بعدی و سه بعدی می‌باشد که در طراحی داروها مورد استفاده قرار می‌گیرد. در QSAR سه بعدی توصیف‌گرهای مولکولی بر اساس نحوه‌ی قرارگیری اتم‌های یک مولکول در فضای سه بعدی نسبت به هم‌دیگر به دست می‌آیند. هیستامین اثرات بیولوژیکی خود را از طریق چهار گیرنده‌ی منحصر به فرد ایجاد می‌کند که از میان آن‌ها گیرنده‌ی H3 نقش مهمی را در تولید انتقال دهنده‌های عصبی نظیر نوراپی نفرین، استیل کولین، دوپامین و سروتونین دارد. بیماری‌هایی مانند اسکیزوفرنی، آلزایمر و پارکینسون از مقادیر غیر نرمال انتقال دهنده‌های عصبی در مغز ایجاد می‌شوند. اخیرا مشخص شده است که آنتاگونیست‌های H3 می‌توانند در درمان بیماری‌های عصبی موثر باشند. هدف: ایجاد مدل 3D-QSAR به منظور پیش بینی در مورد فعالیت بیولوژیکی سایر ترکیبات و همچنین شناسایی بخش‌هایی از مولکول‌ها که در بر هم کنش‌ها دخالت دارند (فارماکوفور).

روش کار: در این پایان نامه مطالعات 3D-QSAR بر اساس دو رویکرد مستقل از همردیفی و وابسته به همردیفی انجام گرفت. برای این منظور از 58 ترکیب آریل بنزوفورانی به عنوان آنتاگونیست‌های گیرنده‌ی H3 استفاده گردید. یافته‌ها: نتایج حاصل نشان داد که مدل 3D-QSAR ایجاد شده با استفاده از توصیف‌گرهای به دست آمده از رویکرد مستقل از همردیفی قابلیت پیش بینی بالاتری نسبت به روش وابسته به همردیفی نشان داد. مدل 3D-QSAR تولید شده r2=0.83 و با استفاده از روش‌های اعتبارسنجی داخلی و خارجی q2 برابر 6/. و R2 برابر با 79/. را دارا می‌باشد. نتیجه گیری: بخش‌های ساختاری مهم در جهت فعالیت آنتاگونیستی ترکیبات آریل بنزوفوران شناسایی شد که شامل نیتروژن حلقه‌ی بنزوفوران و استخلافات حلقه‌ی فنیل می‌باشد. نتایج این مطالعه می‌تواند در جهت طراحی آنتاگونیست‌های H3 قوی‌تر مورد استفاده قرار گیرد.