مطالعه مقایسه ای خصوصیات ساختمانی مهارکننده های انتخابی COX2 به منظور پیشنهاد و طراحی ساختار مناسب برای مهار متناسب COX2/COX1

Abstract

مقدمه: بررسیهای بالینی نشان داده داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی که با مهار اختصاصی آنزیمهای سیکلواکسیژناز2 ( COX2) تاثیر خود را میگذارند خطر مشکلات قلبی عروقی را در بیماران افزایش میدهند. این عوارض میتواند به‌علت افزایش مهار تولید پروستاگلاندینI2 (PGI2) به واسطهی آنزیمهای COX2 باشد. این نتایج و نتایج مبنی بر تاثیر مهارکننده‌های COX1 و COX2 در پروسه‌ی درمان و پیشگیری بیماری‌هایی نظیر سرطان، آلزایمر و پارکینسون، نظر دانشمندان را این‌بار به مهارکننده‌های با نسبت مهاری تنظیم‌شده میان COX1 و COX2 جلب کرد. هدف: طراحي مهارکنندههای انتخابي COX2 که مهار نسبي روي COX1 داشته باشند تا بتوان به ترکيباتي دست پيدا کرد که فاقد عوارض جانبي قلبي عروقي مهار کننده‌ها‌ي انتخابي باشند. روش کار: فعالیت 188 ترکیب از 14 دسته‌ی شیمیایی مختلف از مهارکننده‌های COX از مقالات سال‌های 2004 تا 2012 جمع‌آوری شد. پارامترهای مولکولی این ساختارها محاسبه شد و با استفاده از روش‌های stepwise regression و GA-PLS (Genetic Algorithm Partial Least Square ) دسکریپتورهای مناسب برای ارائه‌ی 12 مدل مختلف با استفاده از روش‌های MLR (Multiple Linear Regression)و SVM-RBF (support vector machine – radial basis function) انتخاب شدند. مدل‌های ارائه شده، با سری‌های آزمون معتبرسازی شدند. AutoDockVina برای داکینگ مولکولی تمامی 188 مولکول بر روی آنزیم‌های COX1 (PDB-1Q4G) و COX2 (PDB-6COX) استفاده شد و از نتایج حاصله برای انتخاب مهارکننده‌های قوی و مقایسه‌ی اطلاعات با نتایج تجربی استفاده شد. سپس لیگاندهای منتخب با استفاده از AutoDock 4.2 مورد مطالعه قرار گرفتند و پیوندها بررسی شدند. یافته‌ها و نتایج: مدل‌های ارائه شده توانستند مهار COX1 را با خطای کمتری نسبت به مهار COX2 و SI پیش‌بینی کنند. مدل‌های SVM-RBF خطای کمتری نسبت به مدل‌های MLR داشتند. مدل‌های روش GA-PLS دامنه‌ی کاربری مناسب‌تری نسبت به روش stepwise داشتند. نتایج داکینگ همبستگی معنی‌داری میان انرژی پیوندی و مقادیر مهار تجربی نشان نداد اما برهمکنش لیگاندها با آمینواسیدهای جایگاه فعال در تمامی موارد مطابق با مطالعات پیشین بود.