بررسي فيزيكوشيميايي واكنش ميلارد در مراحل پيش فرمولاسيون و فرمولاسيون نهايي برخي داروهاي داراي عامل آميني نوع اول در اشكال دارويي جامد

Abstract

يكي از اصلي ترين اجزاي سازنده فرمولاسيون هاي دارويي اكسيپيانها ميباشند كه نقش مهمي در تضمين دوز دارويي، پايداري و فراهمي زيستي ماده مؤثره دارد. اكسيپيانها قادرند با ماده موثره وارد واكنش فيزيكي يا شيميايي شوند. يكي از معروفترين واكنش هاي دارو- اكسيپيان واكنش بين عامل آميني داروها و گروه كربوكسيل قندها است كه به واكنش ميلارد معروف است. هدف از اين مطالعه بررسي فيزيكوشيميايي واكنش ميلارد در مراحل پيش فرمولاسيون و فرمولاسيون نهايي برخي داروهاي داراي عامل آميني نوع اول در اشكال دارويي جامد آنها بود. به اين منظور سه داروي باكلوفن، گاباپنتين و آسيكلووير به عنوان داروهاي حاوي عامل آميني انتخاب و احتمال وقوع واكنش ميلارد بين اين داروها و لاكتوز بعنوان قند احيا كننده كه از اكسيپيانهاي رايج در صنعت داروسازي است بررسي شد. مطابق PDR در فرمولاسيون اشكال دارويي جامد اين داروها لاكتوز بعنوان فيلر بكارگرفته ميشود. بررسيهاي اوليه به كمك DSC و FTIR بر روي مخلوطهاي دوتايي هر يك از اين سه دارو با لاكتوز صورت گرفت. مخلوط محصولات هر يك از داروها با لاكتوز در محيط مائي تهيه شد. به منظور جداسازي محصول/محصولات از داروي باقيمانده، مخلوط محصولات هر يك از داروها با روش كروماتوگرافي مايع مورد آناليز قرار گرفت. سپس پيكهاي جداسازي شده از خروجي ستون HPLC جمع آوري شد و به دستگاه LC/MS-MS تزريق گرديد. كروماتوگرام تاندم مس مخلوط محصولات هر يك از داروها با روش MRM (Multiple Reaction Monitoring) ثبت شد. تاثير بكارگيري دماهاي مختلف و pH هاي متفاوت بر روي ميزان پيشرفت واكنش در محيط مائي جت تهيه محصولات واكنش باكلوفن-لاكتوز بررسي و مدل كينتيكي كاهش دارو در حضور اكسيپيان در محيط مائي تعيين گرديد. تاثير نوع لاكتوز، ميزان آب موجود و افزودن منيزيم استئارات بر روي وقوع واكنش ميلارد با تست غربالگري انجام شد. پس از بررسي حضور لاكتوز در فرآورده هاي تجاري هر يك از داروهاي مورد مطالعه، آزمايش غربالگري بر روي اين فرآورده ها نيز صورت پذيرفت. قرصها و گرانولهايي با روش كمپرسيون مستقيم و گرانولاسيون خشك تهيه و مورد آناليز قرار گرفت. در نهايت مطالعات كينتيكي بر روي داده هاي حاصل از كاهش ميزان دارو در شرايط مختلف با بكارگيري نرم افزار طراحي شده در محيط اكسل انجام شد. ترموگرام های DSC حاكي از ناسازگاري داروهاي مورد مطالعه با لاكتوز بود. طيف گيري FTIR تشکيل ايمين را در نمونه هاي حرارت ديده باکلوفن- لاکتوز و گاباپنتين – لاکتوز نشان داد ولي طيف FTIR نمونه های حاوی آسيکلووير و لاکتوز به دليل همپوشانی ناحيه جذبی ايمين و گروههای عاملی آسيکلووير بدون تغيير باقی ماند. مخلوط محصولات واکنش هر يک از داوها با لاکتوز با روش HPLC مورد آناليز واقع شد. کروماتوگرامهای حاصله نشانگر ظهور پيک های جديدی بود که متعاقب جداسازی، جمع آوری شده و به دستگاه LC-MS/MS تزريق شدند. طيف جرمی حاصله به خوبی نشانگر شکل گيری باز شيف بين هر يک از سه داروی مورد مطالعه و لاکتوز بود. بررسي كينتيك واكنش در فاز جامد نشان داد كه داده ها از مدل فشردگی هندسی و ديفوزيون تبعيت مي كنند. به عنوان نتيجه گيری کلی لاکتوز با هر يک از سه داروي باکلوفن، گاباپنتين و آسيکلووير وارد واکنش ميلارد می شود و محصول كندانسيون اوليه (باز شيف) توسط روش HPLC جداسازي و بوسيله روشLC-MS/MS قابل شناسايي است. بدين ترتيب در فرمولاسيونهاي جامد اين داروها نبايستي از اكسيپيان لاكتوز استفاده شود.