مدل سازی کامپیوتری روابط ساختمان فعالیت در داروهای غیراستروئیدی ایجادکننده موزائی

Abstract

عارضه جانبی موزایی از عوراض بعضی از داروها (مینوکسیدیل، دیازوکساید، فنی توئین، استازولامید و...) میباشد که استفاده از این داروها موجب مشکلاتی در مصرف کنندهگان میکند. ما در این پایاننامه سعی نمودیم تا مولکل این داروها را از دید شیمی دارویی و با استافده از نرمافزارهای مدلسازی کامپیوتری مورد بررسی قرار دهیم. اهداف ما از این مطالعه عبارتند از : مشخص ساختن SAR ترکیبات، تعیین گروههای عاملی، تعیین نقش قسمتهای مختلف مولکول ودر نهایت ارائه فارماکوفور می باشد. روشهای مدلسازی مولکولی به سه دسته مکانیم مولکولی، مکانیک کوانتومی نیمه تجربی و مکانیک کوانتومی abinitio تقسیمبندی میشود.ما در این مطالعه از دو روش اول استفاده نمودهایم. از نرمافزاهای: Winmopac V۲, HyperChem۵, Mopacl ۵۰ Pcmodel(۸۸), PCM۶ که برروی PC و ایستگاه کاری SUN نصب میشوند استفاده گردیده است. در آغاز بعد از ترسیم سه بعدی اولیه مولکول داروها ابتدا با استفاده از مکانیک مولکولی و با استافده از MM+, Force Field اقدام به بهینه کردن ساختمان اولیه مولکولها گردید سپس مولکولهای بدست آمده از محاسبات مکانیک مولکولی برای آنالیز کانفورمیشنی و یافتن Golobal Minima مورد بررسی قرار گرفت و صورتبندی اصلی برای هر یک از مولکولها در خلاء بدست آمد. برای تایید این صورتبندی بدست آمده یکسری محاسبات دینامیک مولکولی نیز برای این منظور در محفظه محتوی مولکولهای آب صورت گرفت ودر نهایت از مجموع محاسبات فوق صورتبندی کلی درهر یک از داروها بدست آمد. سپس اقدام به انجام محاسبات کوانتوم مکانیک با PMC, Force Field گردید و نتایج حاصل از این محاسبات برای یافتن SAR مناسب برای بروز چنین عارضهای مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات انجام گرفته موید نتایج زیر می باشد:۱ وجود یک حلقه تقریبا" مسطح با شارژ منفی برای فعالیت مهم می باشد. ۲ وجود یک شارژ منفی در بالای این حلقه مسطح برای بروز این عارضه ضروری است.۳ الگوی فارماکوفور پیشنهادی برای بروز چنین اثری وجود دو شارژ فوق به فاصله ۰۲ + ۳۷ آنگسترم میباشد.