مدل سازی کامپیوتری و بررسی اثرات ضدتوموری مشتقات کلشیسین

Abstract

کار مشابهی بر روی حلقه( Aتری متوکسی فنیل) نشان داد که برای کاهش فعالیت ترکیباتی که به جای استخلافات OCH3 دارای OH بودند دو دلیل می توان ارائه داد :1 تغییر زاویه سیستم بی آرایلی مولکول از مقدار مطلوب2 افزایش میزان Dipole moment که بیانگر افزایش قطبیت مولکول است . پس از Optimize کردن این ترکیبات با روش PM3 و بررسی شکل فضایی حلقه( Cتروپولون متیل اتر) متوجه یک شکل بسیار ویژه قایق مانند برای آن شدیم . بر اساس این نتیجه علت عدم فعالیت مشتقاتی که در حلقه C آنها تغییر داده شده بود به هم خوردن آرایش قایق مانند این حلقه می باشد . مطالعات SAR نشان دادند که اکسیژن کربونیل حلقه C و تری متوکسی فنیل حلقه A برای فعالیت ضرورت داشته با گیرنده پیوند برقرار می سازند . همچنین مطالعات قبلی بر روی توبولین ضرورت وجود دوآمینواسید Trp و CYS برای اتصال کلشی سین به این پروتئین را اثبات کرده است . ترکیبات فرائانی وجود دارند که بعلت شباهت به کلشی سین دارای توانایی اتصال به محل کلشی سین بر روی هترودیمر Ba توبولین هستند . ما با بررسی این ترکیبات به یک الگوی فارماکوفور دست یافتیم : این فارماکوفور دو گروه عاملی با فاصله 3911 آنگستروم را مشخص می سازد . یک گروه آورماتیک هیدروفوب که با آمینو اسید Trp گیرنده پیوند و اندرووالسی برقرار می سازد و یک بخش با قابلیت پیوند هیدروژنی که با Cys پیوند هیدروژنی ایجاد می کند . در طرح گیرنده پیشنهادی ما محل اتصال حلقه های A,C کلشی سین بر روی زیر واحد B توبولین قرار دارد اما زنجیره جانبی حلقه میانی از محل اتصال این دو حلقه دور بوده و به A توبولین نزدیکتر است و به احتمال قوی با آن پیوند برقرار می سازد