طراحی منطقی، سنتز و ارزیابی بیولوژیکی و مدلبندی مولکولی ترکیبات مهارکننده سلولهای بنیادی سرطانی سینه بر اساس مهار آنزیم هیستون د استیلاز

Abstract

مقدمه: سرطان سینه یکی از شایعترین انواع سرطان است که همواره تحقیقات برای یافتن داروهای جدید، در حال انجام است. مهار کننده های آنزیم هیستون د استیلاز بعنوان داروی ضد سرطان، توجه زیادی را به خود معطوف کرده است. هدف: طراحی منطقی، سنتز و ارزیابی بیولوژیکی و مدلبندی مولکولی ترکیبات مهارکننده سلولهای بنیادی سرطانی سینه بر اساس مهار آنزیم هیستون د استیلاز روش کار: دراین مطالعه با الگو برداری از ساختار داروهای ورینوستات و انتینوستات و به کارگیری اصول طراحی مبتنی بر ساختارو لیگاند، یک کتابخانه شیمیایی طراحی گردید. بعد از غربالگری و داکینگ ترکیبات کتابخانه طراحی شده، ترکیبات رتبه بندی شدند. ترکیبات انتخاب شده بعد از انجام یک سری اصلاحات، سنتز گردیده و قدرت مهار آنزیم هیستون د استیلاز 1-3 آنها آزمایش شدند. تست سمیت سلولی ترکیبات سنتز شده بر روی رده¬های سلولی سرطان سینه T47D و MCF-7 نیز انجام گرفت. سپس ساختار ترکیبات طراحی شده بر آنزیم داک شد و در نهایت یک مطالعه QSAR انجام گرفت. نتایج: از ترکیبات موجود در کتابخانه، چهار ترکیب انتخاب شدند که مولکول 3 از لحاظ ساختاری اصلاح شد و با تغییر دادن بعضی از گروهها 12 ترکیب طراحی شد. مشتقات مورد نظر بعد از سنتز از لحاظ ساختاری ارزیابی شدند. از بین مشتقات سنتز شده، ترکیبات با ویژگی R2: NH2 توانستند آنزیم را مهار کنند و همچنین ترکیبات با ویژگی R2: NH2/CH3 توانستند به خوبی رشد سلولهای سرطانی را مهار کنند. در مطالعات داکینگ ترکیبات مهار-کننده¬ آنزیم، پیوندهای مشاهده شده برای ترکیبات کنترل را با آنزیم برقرار کردند. در مطالعه QSARانجام شده دو ترکیب قوی از لحاظ فعالیت پیشنهاد شد. بحث: در این مطالعه، مشتقات جدید مهار کننده آنزیم هیستون د استیلاز طراحی، سنتز و شناسایی گردید. قویترین ترکیب 3j نتایج قابل قبولی نشان داده که می تواند یک کاندید مناسب برای مطالعات بالینی یا طراحی داروهای ضد سرطان معرفی گردد.