طراحی، سنتز و ارزیابی فعالیت های بیولوژیک مشتقات جدید بنزیل پیریدینیوم حاوی حلقه تیازول موثر در بیماری آلزایمر

Abstract

مقدمه: بيماري آلزايمر متداولترين نوع بيماري نورودژنراتيو و مهمترين علت ايجاد دمانس در افراد مسن محسوب مي شود هدف: پیش بینی میشود كه در سالهای آینده بیماری آلزایمر یکی از مهمترین علل مرگ و میر در جهان باشد، در نتیجه طراحی ، سنتز و ارزیابی بیولوژیک ترکیباتی که بتوانند اثرات آنتی آلزایمری داشته باشند، رویکرد ارزشمندی خواهد بود. روش کار: در این تحقیق مشتقات جدید بنزیل-پیریدینیوم طراحی و سنتز شد و مورد ارزیابی های بیولوژیک قرار گرفت. میزان قدرت مهارکنندگی آنزیم استیل¬کولین¬استراز ترکیبات سنتز شده با تست المن مورد ارزیابی قرار گرفت و تست های بتا آمیلوئید، نوروپروتکتیو، جایگزینی پروپیدیوم یداید و PAMPA نیز انجام شد. برهمکنش¬ ترکیبات قوی با جایگاه فعال آنزیم استیل¬کولین¬استراز با داکینگ بررسی گردید و در نهایت خصوصیات فیزیکوشیمیایی مشتقات بررسی شد. یافته ها: ترکیبات سنتز شده با روشهای طیف سنجی IR، 1H NMR، 13C NMR وLC-Mass شناسایی و همگی تائید شدند. نتایج تست های بیولوژیک نشان داد که همه مشتقات برای AChE انتخابی بوده و مشتقات 7d و 7j بالاترین قدرت مهارکنندگی را نشان دادند. بعلاوه ، مشتق 7j، تجمع Aβ را سه برابر قوی تر از دونپزیل مهار کرد و فعالیت محافظت نورونی بسیار خوبی در برابر استرس اکسیداتیو ناشی از H2O2 نشان داد. همچنین این مشتق بیشترین قدرت جابجایی را در تست پروپیدیوم یداید داشت و عبور از BBB قابل قبولی را نشان داد. بر اساس مطالعات داکینگ، جهت گیری مشتقات قوی 7d و 7j در جایگاه فعال آنزیم AChE مشابه دونپزیل بوده و این ترکیبات میتوانند بطور همزمان با هر دو بخش کاتالیتیک و آنیونیک آنزیم برهمکنش دهند. نتیجه گیری: نتایج به دست آمده نشان داد که ساختار تیازول- پیریدینیوم یک داربست مفید برای توسعه عوامل آنتی آلزایمر جدید است و ساختارهای فراوان دیگری با اثرات بیولوژیک متنوع را می توان بر اساس آن طراحی، سنتز و ارزیابی کرد.