اثر ایمنی ‌درمانی ترکیبی در درمان سرطان پستان مدل موشی با استفاده از شیمی درمانی، آگونیست TLR7 و مهار HIF-1α

Abstract

مقدمه : حالت مهاری سیستم ایمنی در محیط توموری یکی از مهمترین چالش‌ها و سد‌های درمان سرطان پستان می‌باشد. استفاده از ایمنی درمانی ترکیبی یکی از روش‌های امیدوار کننده برای مقابله با حالت مهاری محیط توموری و افزایش پتانسیل سیستم ایمنی در این محیط می‌باشد که باعث افزایش نتایج رضایت بخش در بیماران می‌باشد. در این مطالعه، شواهد نشان می‌دهد که هدف قرار دادن ژن HIF-1α در کنار شیمی درمانی و ایمنی‌درمانی می‌تواند باعث بروز پاسخ ایمنی ضد سرطانی در محیط توموری شود. روش‌ها: کمپلکس کیتوزان/HIF-1α siRNA با روش جذب siRNA بر روی کیتوزان سنتز شد. نانو ذره‌ها با روش‌های پراکندگی دینامیک نوری و میکروسکوپ الکترونی روبشی مورد آزمون قرار گرفتند. سپس سمیّت کمپلکس سنتز شده بر روی رده سلولی پستان (4T1) با روش MTT انجام پذیرفت. تأثیر درمان ترکیبی شامل کمپلکس کیتوزان/آر ان ای کوچک مداخله‌گر، شیمی درمانی و ایمنی درمانی بر روی مدل موشی حامل سرطان پستان مورد آزمایش قرار گرفت. برای بررسی بیان ژن‌ها و پروتئین‌های مورد مطالعه، از واکنش زنجیره‌ایی پلی مراز در زمان واقعی و تکنیک وسترن بلات استفاده گردید. نتایج: HIF-1α siRNA با موفقیت بر روی نانوذره کیتوزان بارگذاری شد. کمپلکس کیتوزان/HIF-1α siRNA به صورت معنا داری باعث کاهش بیان ژن HIF-1α در رده سلولی 4T1 گردید(P < 0.001). ترکیب درمانی سه‌گانه با کمپلکس کیتوزان/ HIF-1α siRNA + شیمی درمان (پکلی‌تاکسول) + ایمنی درمانی (ایمیکیومد) باعث کاهش رشد تومور و کاهش بیان ژن‌های مرتبط با رشد و تقسیم سلولی شد، همچنین باعث افزایش سایتوکاین‌های تحریکی و کاهش سایتوکاین‌های مهاری سیستم ایمنی گردید(P < 0.001) . درمان موش‌ها با ترکیب‌های درمانی فاقد کمپلکس کیتوزان/HIF-1α siRNA در مقایسه با ترکیب سه‌گانه، پتانسیل درمانی کمتری را نشان داده‌اند. این نتایج نشان می‌دهد که استفاده از کمپلکس کیتوزان/HIF-1α siRNA در کنار شیمی درمانی و ایمنی درمانی، می‌تواند باعث هم‌افزایی پتانسیل درمان و کاهش معنا دار رشد سرطان نسبت به مابقی ترکیبات درمانی شود. نتیجه‌گیری: ترکیب درمانی سه‌گانه کیتوزان/HIF-1α siRNA + شیمی درمانی + ایمنی درمانی می‌تواند ترکیب امیدوار کننده‌ی برای درمان سرطان باشد. این ترکیب توانایی کاهش سیستم ایمنی مهاری را داشته و در عین حال باعث افزایش سیتوکاین‌های تحریکی سیستم ایمنی در محیط توموری می‌گردد. کلمات کلیدی: درمان ترکیبی، شیمی درمانی ، ایمنی درمانی، سرطان پستان، فاکتور تحریک کننده هایپوکسی