غربالگری کتابخانه ترکیبات شیمیایی تهیه شده در آزمایشگاه برای فعالیت مهاری TNFα

Abstract

TNFα یک سایتوکاین التهابی است که در روند پیشرفت بیماری‌های التهابی و خودایمنی نقش بسزایی دارد. بنابراین مهارکننده‌های آن می‌تواند در روند درمان این بیماری ها موثر باشد. در این راستا استفاده از مولکول‌های کوچک سنتزی جهت مهار TNFα می‌تواند مورد استفاده قرار گیرد. هدف:هدف از مطالعه حاضر شناسایی ترکیبات جدید مهار کننده TNFα از بین ترکیبات سنتز شده در آزمایشگاه می باشد. روش کار:تعداد 89 ترکیب شیمیایی سنتز شده جهت اهداف مختلف در دسترس تیم تحقیقاتی حاضر می باشد. ترکیبات موجود در غلظت µM50 جهت غربالگری به عنوان ترکیبات مهارکننده TNFα در تست MTT مورد استفاده قرار گرفتند. ترکیباتی که در غلظت µM50 اثرات مهاری بر روی TNFα از خود نشان دادند، در غلظت‌های مختلف مورد بررسی قرار گرفتند. جهت بررسی قدرت اتصالی ترکیبات شناسایی شده به TNFα، از روش‌های محاسباتی استفاده شد که در آن ترکیبات به مولکول TNFα داک شدند و از کمپلکس های حاصل جهت انجام مطالعات دینامیک مولکول استفاده شد.نتایج:از بین ترکیبات موجود، هفت ترکیب در غلظت µM50 توانستند اثرات سلول کشی TNFα بر روی سلول‌های L929 را مهار کنند که از بین آن ها، سه ترکیب به صورت وابسته به دوز توانستند TNFα را با IC50، µM 70/43 (ترکیب 55)، µM 69/36 (ترکیب 61) و µM 50/9 (ترکیب 81) مهار کنند. نتایج بدست آمده در مطالعات دینامیک مولکولی، مطالعات آزمایشگاهی را تایید کردند که در آن ترکیب 81 با انرژی پیوند kJ/mol 08/47-، قدرت اتصالی بیشتری نسبت به ترکیبات 61 و 55 به TNFα از خود نشان داد که قابل مقایسه با انرژی پیوند ترکیب کنترل UCB-5307 بود. بحث و بررسی:ترکیب 81 که اثرات مهاری مناسبی برروی TNFα در مطالعات آزمایشگاهی و مطالعات دینامیک مولکولی قابل مقایسه ای با ترکیب کنترل از خود نشان داد، می‌تواند به عنوان کاندید مهارکننده TNFα برای توسعه در درمان بیماری‌های التهابی و خود ایمنی مطرح باشد.